프라수그렐, 근거 통해 임상현장 안전성 프로파일, 편리성 모두 확보

국내 임상현장에서 효과적인 항혈소판요법의 필요성이 부각되고 있다. 서구화된 생활습관과 고령 인구의 증가가 국내 관상동맥질환 환자수를 끌어올리고 있다. 특히 관상동맥질환 환자 중 경피적관상동맥중재술(PCI)이 필요한 환자수가 지속적으로 증가하고 있다. PCI로 치료받은 환자는 스텐트 혈전증, 스텐트 시술 병변 외 심근경색증 예방을 위해 이중항혈소판요법(DAPT)을 사용하게 된다. DAPT는 일반적으로 아스피린과 함께 P2Y12 억제제로 구성하게 되는데, 최근에는 클로피도그렐보다 뛰어난 효과와 안전성을 보고한 P2Y12 억제제들이 입지를 넓혀가고 있다. 이중 프라수그렐은 ISAR-REACT 5 연구 및 최근 발표된 하위분석에 이르기까지 티카그렐러 대비 뛰어난 효과를 보고해 관심을 모으고 있다. 성균관의대 한주용 교수(삼성서울병원 순환기내과)에게 국내 P2Y12 억제제 전략의 현 위치와 프라수그렐 적용전략에 대해 자세한 이야기를 들었다.

Q. PCI 관련 DAPT에 관련한 다양한 연구들이 발표됐다. DAPT 전략의 현재 상황이 궁금하다. 

국내외 가이드라인에서는 전반적으로 급성관상동맥증후군(ACS)으로 경피적관상동맥중재술(PCI)치료를 받은 환자들에게 1년 이상 이중항혈소판요법(DAPT)을 권고하고 있다. 이 권고사항들은 1990년대 후반~2000년대 초반에 진행된 연구들을 근거로 하고 있다. 이를 통해 허혈성사건 위험 감소는 확인됐지만, 최근에는 DAPT로 인한 출혈 합병증 위험 감소에 관심이 모이고 있다. 현재 스텐트 기술이 발전했고, 강력한 항혈소판제가 임상현장에서 사용가능한 가운데 DAPT 전략을 다각도에서 재고하는 방향으로 논의가 진행되고 있는 것이다.

DAPT 기간 또는 DAPT 이후 단독항혈소판요법 선택 전략에 대한 연구들이 진행되고 있는데 대표적으로 SMART-DATE 연구(Lancet. 2018)에서는 DAPT 6개월 시행군과 12개월 이상 시행한 결과 MACCE(주요 심뇌혈관사건)의 비열등성이 입증됐지만, 6개월 시행군에서 심근경색증 위험은 증가했다.

이에 SMART-CHOICE 연구(JAMA. 2019)에서는 DAPT 기간을 줄이되 강력한 P2Y12 억제제로 단독요법을 시행하는 전략을 평가했다. 3개월 DAPT 이후 P2Y12 억제제 단독요법과 12개월 DAPT 전략의 MACCE 발생률, 출혈 위험을 평가한 결과 MACCE 발생률에서는 통계적으로 유의하지 않은 차이가 보고됐고 출혈 위험은 3개월 DAPT 후 P2Y12 억제제 전략에서 감소된 것으로 나타났다. 즉 짧은 DAPT 이후 P2Y12 억제제 단독요법이 허혈성 사건 위험감소와 함께 출혈 위험을 감소시켰다는 점을 보여준 것이다.

최근에는 항혈소판요법의 강도를 낮추는(de-escalation) 전략을 평가한 TALOS-AMI(NEJM. 2021), HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS(Lancet. 2020) 연구도 유의한 시사점을 보였다.

Q. 프라수그렐, 티카그렐러 등 강력한 P2Y12 억제제가 요구되는 배경은?

DAPT로는 아스피린과 P2Y12 억제제인 클로피도그렐 조합이 널리 사용돼 왔다. 하지만 클로피도그렐은 명확한 제한점이 있다. 클로피도그렐은 전구약물로 체내에서 대사되지만, 전체 용량의 15% 정도만 활성화된다. 대사과정도 간에서 2단계를 거치기 때문에 약효 발현이 늦고, 효과는 중간정도로 나타나고 있다. 환자별로도 대사를 담당하는 CYP450에 대한 유전자형에 대한 영향 등에 따라 차이가 나타난다. 이런 관점에서 클로피도그렐의 단점을 보완해 일관되고 약효가 빠르게 발현되며 강력한 효과를 보이는 P2Y12 억제제인 프라수그렐, 티카그렐러가 주목을 받고 있다.

Q. 프라수그렐과 티카그렐러의 기전적 차이를 정리한다면?

두 약물 모두 클로피도그렐보다 빠르게 약효가 발현되는 특징이 있고, 임상시험에서 뛰어난 효과를 보고했다. 하지만 두 약물은 기전적으로 차이를 보인다. 프라수그렐도 클로피도그렐처럼 전구약물로 체내 대사를 통해 활성화 된다. 하지만 클로피도그렐과 다르게 대사과정이 간단하기 때문에 대부분 용량이 활성화되고, 더 빠르게 약효가 발현된다. 또 효과도 강하고 환자별 차이도 크지 않다.

이에 비해 티카그렐러는 약물 자체가 활성화 성분으로 체내 흡수되면 바로 약효가 나타난다. 특히 P2Y12 수용체에 작용되는 방식이 다르다. 프라수그렐은 비가역적으로 결합해 긴 반감기를 보이는데 비해 티카그렐러는 가역적으로 결합하고 비교적 반감기가 짧다.

Q. 두 약물의 주요 임상시험 현황은?

프라수그렐은 TRITON-TIMI 38, 티카그렐러는 PLATO 연구가 주요 연구로 꼽힌다. 두 연구 모두 PCI를 받은 ACS 환자를 대상으로 클로피도그렐 대비 프라수그렐과 티카그렐러의 심혈관 사건(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중) 감소가 보고됐지만, TRITON-TIMI 38 연구에서는 프라수그렐군의 출혈 위험이 높았다. 이에 비해 PLATO 연구에서는 티카그렐러군에서 전반적인 심혈관사건과 출혈 감소와 함께 모든 원인 사망 위험의 감소도 보고됐다.

하지만 ISAR-REACT 5 연구(NEJM. 2019)에서는 정반대의 결과가 나타났다. 이 연구는 PCI를 예정하고 있는 ACS 환자를 대상으로 한 연구자 주도 임상시험으로 프라수그렐 대비 티카그렐러의 우위성을 입증하기 위해 진행됐다. 그 결과 허혈성 사건(모든 원인 사망, 심근경색증, 뇌졸중 등) 감소는 프라수그렐군에서 유의하게 컸고 두 군간 출혈 위험 차이는 없었다.

Q. 임상시험 결과가 실제 임상에서는 어떻게 반영되고 있는가?

ISAR-REACT 5 연구는 TRITON-TIMI 38, PLATO 연구보다 소규모 연구이기는 하지만, 실제 임상현장에서 프라수그렐을 부담 없이 사용할 수 있는 근거가 됐다는 점에서 의미가 있다.

프라수그렐은 TRITON-TIMI 38 연구 분석에서는 뇌졸중 또는 TIA 환자, 75세 이상 고령 환자, 60kg 미만 환자에서 효과에 대한 이익이 출혈 위험성을 상회하지는 못했다. 티카그렐러도 PLATO 연구에서 호흡곤란, 혈청 요산 증가, 혈청 크레아티닌 증가, 서맥 등 예상하지 않은 부작용이 보고됐다. 하지만 PLATO 연구에서 사망 위험 감소 효과가 나타났기 때문에 임상 현장에서는 프라수그렐을 사용하기에 부담이 있었다.

이런 가운데 ISAR-REACT 5 연구에서 프라수그렐의 임상적 우위가 확인되면서, ‘뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA), 75세 이상, 60kg 미만 환자’를 제외한 대부분 환자에게 사용할 수 있게 됐다. 특히 응급으로 병원을 찾은 비ST분절상승 ACS(NSTE-ACS) 환자 중 PCI가 필요한 환자에서 프라수그렐을 적용할 경우 티카그렐러로 인한 예상 외 부작용에 대한 우려 없이 부하 용량(loading dose)을 투여할 수 있는 점에서도 임상현장에 도움이 되는 부분이다. 추가적으로 티카그렐러가 1일 2회 투여가 필요한 것에 비해 프라수그렐은 1일 1회 투여하기 때문에 환자의 순응도 관리에도 긍정적인 측면이 있다.

Q. 향후 가이드라인에서 프라수그렐의 전략의 전망은?

ISAR-REACT 5 연구 결과를 근거로 유럽심장학회(ESC) NSTE-ACS 가이드라인에서는 PCI가 필요한 ACS 환자에게 프라수그렐을 티카그렐러보다 우선해 권고했고, 영국 보건임상연구원(NICE)도 2020년 ACS 가이드라인에서 프라수그렐을 티카그렐러보다 우선한 1차 항혈소판제로 권고했다.

ISAR-REACT 5 연구에 ST분절상승 심근경색증(STEMI) 환자도 포함돼 있기 때문에 차후 STEMI 환자 대상 가이드라인, 그리고 미국 심장학계 가이드라인 업데이트에서도 긍정적인 변화를 기대할 수 있다고 본다.

한편 임상연구 측면에서는 현재의 항혈소판요법보다 허혈성사건 위험과 출혈 위험을 더 줄일 수 있는 전략을 모색하기 위한 연구들이 필요한 상황이다. 대표적으로 더 큰 폭의 DAPT 기간의 단축 또는 아스피린 사용 기간의 단축 등이다. 여기에 더해 비비타민K길항제 경구용항응고제(NOAC)를 복용하고 있는 심방세동 동반환자, 출혈 고위험군, 다병변의 복잡성 시술을 받은 환자, 고령 환자를 대상으로 한 연구들이 활발하게 진행될 것으로 전망하고 있다.