DAPT 기간 논쟁은 현재진행형

혈전을 잡지 못하면 심혈관질환의 궁극적인 예방도 어렵다. 혈관 속에서 피가 굳어져 만들어진 이 조그마한 핏덩이는 심혈관 원인 사망·심근경색증·허혈성 뇌졸중 등의 심혈관사건 위험을 줄이거나 막기 위해 반드시 제압해야 할 대상이다. 혈전은 그 자체로 혈류를 저해하는 동시에, 몸 속 혈관을 돌아다니다 혈관을 막아 색전증을 야기하고 최종적으로는 심뇌혈관질환으로 인한 심각한 장애 또는 사망을 유발한다. 심혈관질환 고위험군의 혈전을 잡는데는 항혈소판요법이 대표적이다. 가장 상용화돼 있는 전략은 이중항혈소판요법(DAPT, dual antiplatelet therapy)이다. 급성관상동맥증후군(ACS), 경피적관상동맥중재술(PCI), 허혈성 뇌졸중 등 심혈관사건 환자에서 혈전사건 재발을 막기 위해 적용되는 항혈소판제 병용요법을 일괄 지칭한다.

DAPT

현재까지는 아스피린에 P2Y12억제제(클로피도그렐, 티카그렐러, 프라수그렐)를 더하는 전략이 표준이다. 가이드라인에서는 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에게 급성기부터 12개월간 아스피린과 여타 항혈소판제를 병용하는 DAPT 치료를 권고하고 있다. 스텐트 시술(경피적관상동맥중재술, PCI)을 받은 관상동맥질환(CAD) 환자에게도 스텐트혈전증과 이로 인한 심혈관사건 위험을 줄이기 위해 1년까지 권고된다.

서울의대 김효수 교수(서울대병원 심장내과)의 설명에 따르면, 금속스텐트(BMS)는 삽입 후 증식·재생된 내피세포가 병변의 스텐트를 감싼다. 과잉재생에 따른 병변혈관의 재협착 위험증가가 문제인데, 이를 줄이기 위해 약물용출스텐트(DES)를 사용하게 됐다. DES는 재협착 위험을 줄이지만, 폴리머에 코팅된 약물이 방출되면서 내피세포증식을 억제하다보니 혈관벽의 스텐트가 노출돼 혈류를 저해하거나 혈전발생의 위험성을 높이기도 한다.

DES 삽입에 따른 스텐트혈전증의 위험을 줄이기 위해 PCI 후에는 반드시 항혈소판요법이 요구된다. 치료는 아스피린 단독으로 시작했으나, 혈전을 막기에는 항혈소판효과가 부족해 병용 파트너를 찾게 됐다. 과거 와파린에서 티클로디핀까지 다양한 시행착오를 거쳐 최근에는 클로피도그렐 등으로 대변되는 P2Y12억제제를 병용하는 DAPT 전략을 쓰고 있다.

how long

아스피린과 같은 단독 항혈소판제로는 심혈관사건 재발을 막기에 한계가 있는 상황에서, P2Y12억제제 등 병용전략의 임상혜택이 계속 보고돼 왔다. 다만 항혈소판효과와 출혈위험을 놓고 DAPT 기간을 얼마까지 가져갈 것인지에 대해서는 아직까지 논쟁이 진행 중이다.

현재 국내외 주요 가이드라인은 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에게 급성기부터 시작해 12개월간 아스피린과 P2Y12 억제제를 병용하는 이중항혈소판요법(DAPT, dual anti-platelet treatment)을 시행하도록 권고하고 있다.

약물용출스텐트(DES) 시술을 받은 관상동맥질환(CAD) 환자에게도 스텐트혈전증과 심혈관사건 예방을 위해 1년 정도까지 DAPT의 사용이 권고된다.

12개월 이상

DAPT 치료는 ACS, 경피적관상동맥중재술(PCI), 허혈성 뇌졸중 등 심혈관사건 환자에서 재발위험을 막기 위해 적용되는 항혈소판제 병용요법을 의미한다. 이렇게 적용되는 DAPT 기간이 끝나면 이후 다시 항혈소판제 단독요법이 평생토록 적용된다.

DAPT는 강력한 항혈소판효과를 통해 궁극적인 심혈관사건 위험을 줄이는 혜택이 있으나, 그에 따른 반작용으로 출혈위험도 함께 상승하는 문제를 안고 있다. 때문에 학계에서는 DAPT를 언제 시작해서 얼마나 길게 끌고가야 할 것인지에 대해 많은 고민을 해 왔다.

과거에는 DAPT 전략을 1년 이상 장기적으로 적용하는 것이 위험 대비 혜택을 높여준다는 주장이 설득력을 얻었다. PCI 분야  임상시험인 DAPT(Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents) 연구에서 아스피린 + 클로피도그렐 또는 프라수그렐 병용요법을 30개월까지 연장하는 것이 12개월 요법과 비교해 심혈관사건 위험을 유의하게 낮추는 것으로 보고됐다. 대규모 무작위·대조군 임상연구(RCT)를 통해 DAPT 장기치료 전략의 임상혜택이 검증된 것이다.

DAPT 연구

2014년 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서는 PCI 후 DAPT 기간을 얼마까지 가져갈 것인가에 대한 해답을 제시하는 임상연구가 발표됐다.

NEJM 2014에 게재된 DAPT 연구가 그 주인공으로 스텐트 삽입 환자들에서 항혈소판제 병용요법의 적정 기간을 파악하기 위해 최대규모의 무작위·대조군임상연구( RCT)를 진행했다.

5개 국가에서 2만 5000여 명을 대상으로 한 이 연구에서 PCI 후 DAPT 12개월 시행군보다 30개월까지 연장해서 시행한 환자군의 스텐트 혈전증 및 주요 심·뇌혈관사건(MACCE) 위험도가 유의하게 낮은 것으로 나타났다.

연구 주요저자인 미국 브리검여성병원의 Laura Mauri 교수는 “유럽심장학회(ESC) 가이드라인에서는 PCI 후 6개월 또는 12개월, 미국 가이드라인에서는 12개월의 DAPT를 권고하고 있지만 이번 연구에서는 12개월 이상 시행했을 때 예방효과가 더 큰 것으로 나타났다”고 정리했다.

아스피린 + 클로피도그렐 장기혜택

DAPT 연구는 등록환자 2만 5682명 중 약물스텐트 시술 환자 2만 2866명을 선별 후 9961명을 무작위 배정했다. 이중항혈소판요법 시행기간에 따른 스텐트혈전증 및 MACCE(사망, 심근경색증, 뇌졸중) 예방효과와 출혈, 모든 원인으로 인한 사망 등 안전성을 비교한 것이다.

환자들은 12개월 동안 오픈라벨로 아스피린에 티에노피리딘계 제제(클로피도그렐  65% 또는 프라수그렐 35%)을 추가한 병용요법을 시행받았다. 12개월째 주요출혈, 심혈관사건 재발이 없었던 환자 9961명을 아스피린 + 티에노피리딘계 제제 또는 아스피린 + 위약 병용군으로 분류해 18개월 동안 추가적으로 관찰했다. 약물스텐트로 구분했을 때 47%는 에버롤리무스, 27%는 파클리탁셀, 13%는 조타롤리무스, 11%는 시롤리무스 스텐트로 시술받았다.

분석결과, 30개월까지 DAPT를 시행한 군은 위약군(12개월 이후 아스피린 단독) 대비 스텐트 혈전증 위험도가 71% 낮았다(0.4% vs 1.4%, hazard ratio 0.29, P＜0.001). MACCE 발생률도 각각 4.3% 대 5.9%로 30개월군의 상대위험도가 29% 낮았다(hazard ratio 0.71, P＜0.001). 스텐트혈전증 예방효과는 75세 이상 고령, 스텐트 혈전증 위험요소, 클로피도그렐 또는 프라수그렐, 스텐트 약물 종류에 상관없이 일관된 경향을 보였다.

MACCE 분석에서도 전반적으로 일관된 효과를 보였지만 고령, 당뇨병, 클로피도그렐, 조타롤리무스, 에버롤리무스 스텐트에서는 효과가 낮았다. 단 출혈에서는 중증도 ~ 중증 출혈이 2.5% 대 1.6%로 DAPT 30개월군이 높았다(P=0.001). 모든 원인으로 인한 사망은 2.0% 대 1.5%로 차이가 있었지만 통계적으로 유의하지는 않았다(P=0.05).

12개월 이하

반면 12개월 대비 6개월 요법의 비열등성을 보고한 연구들도 있다. 더 나아가서는 3개월 또는 1개월까지 DAPT 기간을 줄이려는 노력이 계속되고 있다.

먼저 국내에서 진행된 EXCELLENT 연구에서는 스텐트를 삽입한 환자의 DAPT 기간을 6개월 또는 12개월로 무작위 분류해 비교한 결과 6개월 치료 역시 유효성과 안전성 면에서 합격점을 받았다. SMART-CHOICE 연구에서는 DAPT 3개월 후 단일 항혈소판제로 변경하는 게 더 좋겠다는 결론이 내려졌다.

1개월도 가능?

DES 시술 후 DAPT 적용기간이 1개월까지 짧아질 수 있는 가능성도 제시된 바 있다. 일본 교토대학 Hirotoshi Watanabe 교수팀이 발표한 STOPDAPT-2 연구에 따르면, DES 시술 후 DAPT 1개월 후 클로피도그렐 단독요법 전략이 아스피린 + 클로피도그렐 DAPT 12개월 대비 허혈성 사건 및 출혈위험에 혜택을 보인 것으로 나타났다.

STOPDAPT

수 년 전 미국심장학회 연례학술대회(ACC 2019)에서 발표된 STOPDAPT-2 연구는 2016년에 발표된 STOPDAPT 연구(Cardiovasc Interv Ther. 2016)의 후속연구다. STOPDAPT 연구는  전향적 다기관 임상시험으로 코발트-크롬 에버롤리무스 용출 스텐트(CoCr-EES) 시술 후 DAPT 3개월 전략의 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 스텐트 혈전증, TIMI 출혈 등 1차 종료점을 평가했다. 티에노피리딘 치료는 4개월 내에 중단했다.

1차종료점을 분석한 결과 3개월 이후 발생빈도가 매우 낮은 것으로 나타났다. 평가결과 심혈관 사망률 0.5%, 심근경색증 0.1%, 뇌졸중 0.7%, 스텐트 혈전증 0%, TIMI 주요/비주요 출혈률 0.8%였다. 1년시점 1차종료점 발생률은 2.8%로 나타났다. 연구팀은 CoCr-EES 시술 후 DAPT 3개월 전략이 장기간 DAPT와 유사한 수준의 안전성을 보인 것으로 확인됐다고 밝혔다.

STOPDAPT-2 

STOPDAPT-2 연구에서는 STOPDAPT 연구에서 한 발 더 나아가 DAPT 1개월 전략의 효과와 안전성을 평가했다. 연구를 발표한 Watanabe 교수는 “금속스텐트(BMS) 이식 후 DAPT 1개월 전략은 표준전략이고, DES 적용 후에는 장기간 DAPT를 적용하고 있다. 하지만 명확한 근거는 없는 상황이다”며 연구의 배경을 밝혔다. 특히 “최근의 DES가 스텐트혈전증 위험을 감소시키고 있는 가운데 초단기간 DAPT 적용에 대한 관심이 높아지고 있다”고 부연했다.

STOPDAPT-2 연구는 일본인 환자를 대상으로 한 전향적 다기관 오픈라벨 무작위 임상시험이다. DAPT는 아스피린 + P2Y12억제제 조합이었고, P2Y12억제제는 클로피도그렐 75mg/day 또는 프라수그렐 3.75mg/day을 적용했다. DAPT 1개월군은 DAPT 기간 후 클로피도그렐 75mg/day를 5년까지 투여했다. DAPT 12개월 DAPT군에서는 DAPT 기간 이후 아스피린을 5년까지 투여했다.

1차종료점은 순수유해심혈관사건(net adverse cardiovascular events, NACE)으로 심혈관 사망, 심근경색증, 스텐트혈전증, 뇌졸중, TIMI 주요 및 비주요 출혈의 통합 발생률이었다. 주요 2차종료점은 심혈관 사망, 심근경색증, 스텐트 혈전증, 뇌졸중 등 허혈성 통합 종료점, TIMI 주요 및 비주요 출혈이었다.

1차종료점을 평가한 결과 DAPT 1개월군은 2.4%, 12개월군은 3.7%로 DAPT 단기적용군의 위험이 36% 낮았다(HR 0.64, 95% CI 0.42-0.98, Log rank P=0.037). 주요 2차 허혈사건 종료점 발생률은 각각 2.0%, 2.5%로 DAPT 1개월군의 위험도가 21% 낮았다(HR 0.79, 95% CI 0.49-1.29, Log rank P=0.34). 주요 2차 출혈 종료점 발생률은 DAPT 1개월군 0.4%, 12개월군 1.5%로 DAPT 1개월 군의 위험도가 74% 낮았다(HR 0.26, 95% CI 0.11-0.64, P=0.002).

통합적으로 1년시점 임상 아웃컴을 분석한 결과 뇌졸중, TIMI 주요 및 비주요 출혈, BARC 3 또는 5형 출혈은 DAPT 1개월군에서 상대위험도가 낮았다. 단 사망, 심근경색증, 스텐트혈전증 위험은 DAPT 1개월군에서 높았고, 특히 TIMI 주요 및 비주요 출혈(0.4% vs 1.5%, P=0.004), BARC 3 또는 5형 출혈(0.5% vs 1.8%, P=0.003)은 DAPT 1개월군에서 유의하게 낮았다.