전반적 우울 삽화 치료에서
비정형 항정신병약물 강세 유지

대한정신약물학회와 대한우울조울병학회는 2021년 한국형 우울장애 약물치료 지침서를 발표했다. 알고리듬 위원회는 “치료제가 다양해지고, 의사의 수련 환경이나 임상 경험에 따라 서로 다른 치료가 이뤄지고 있기 때문에 우울장애 환자에 대한 최적의 치료를 위해서는 의학적 근거와 함께 숙련된 임상 경험이 바탕이 된 표준적인 치료전략이 필요하다”며 알고리듬의 필요성을 강조했다. 특히 한국형 알고리듬에서는 국내 임상현장 전문가의 의견을 수렴하는 방식을 취하고 있는데 이에 관련해 “우울증 약물치료에 대한 직접적인 비교, 적용순서에 대한 근거는 제한적이고, 무작위대조군 임상시험(RCT)이 실제 임상현장을 반영하지 못하는 경우가 흔하다”며 전문가 의견수렴을 기본으로 하고 RCT 등 학술적 근거를 보완하는 형식으로 개정했다고 부연했다.

주요우울삽화 치료전략

△1단계(초기) 치료전략

경도 및 중등도 삽화에서는 항우울제 단독치료를 최우선 치료로 권고했다. 항우울제 + 항우울제 병합요법, 항우울제 + 비정형 항정신병약물 병합요법은 2차 선택으로 고려하도록 했다. 정신병적 양상을 동반하지 않은 중증 삽화에서는 항우울제 단독치료와 항우울제 + 비정형 항정신병약물 병합요법을 1차 선택으로 권고하고, 항우울제 + 항우울제 병합요법, 항우울제 + 기분조절제 병합, 비정형 항정신병약물 단독치료를 2차 선택으로 고려한다.

정신병적 양상이 동반된 삽화에서는 항우울제 단독치료 없이 항우울제 + 비정형 항정신병약물의 병합치료를 최우선 치료로 권고했고, 비정형 항정신병약물 단독치료, 항우울제 + 기분조절제의 병합치료, 항우울제 + 항우울제의 병합, 항우울제 단독치료를 2차 선택으로 제시했다.

전반적으로 2017년도 판과 같은 경향의 선택을 보이고 있다. 정신병적 양상이 동반되지 않은 환자 치료에서 항우울제 + 비정형 항정신병약물 병용요법이 1차 선택에 이름을 올렸고, 항우울제의 병합치료는 선호도가 낮은 것으로 확인됐다.

△2단계 치료전략

항우울제 단독치료에 거의 반응이 없는 경우 2단계 치료전략으로 비정형 항정신병약물 추가, 항우울제 교체, 항우울제 추가를 1차 선택으로, 리튬, 항경련제, 부스피론, 정신자극제(psychostimulant), 갑상선 호르몬 등의 강화약물의 추가는 2차 선택으로 제시했다.

초기 치료에 부분적인 반응만을 보인 경우에는 비정형 항정신병약물 추가, 다른 항우울제의 추가를 1차 선택으로 권고하고 항우울제 교체, 강화약물을 추가를 2차 선택으로 고려한다.

항우울제와 비정형 항정신병약물 병합치료에 초기에 거의 반응이 없는 경우 비정형 항정신병약물 교체, 항우울제 추가, 항우울제 교체를 1차 선택으로 권고하고 비정형 항정신병약물의 추가나 강화약물 추가를 2차 선택으로 고려한다. 초기 치료에 부분적인 반응만을 보인 경우에는 항우울제를 추가하거나 비정형 항정신병약물 교체를 1차 선택으로 권고하고 비정형 항정신병약물의 추가, 항우울제 교체, 강화약물 추가를 2차 선택으로 고려한다.

1단계 치료에서 항우울제의 선택

전반적으로 항우울제 선택은 2017년판과 유사했다. 플루복사민을 제외한 SSRI, 밀나시프란을 제외한 SNRI, 보티옥세틴, 미르타자핀 등을 경도 및 중증도, 그리고 정신병적 양상이 동반되지 않은 중증 삽화에 1차 약물로 사용하도록 했다. 또 경도 및 중등도 삽화에서 서트랄린, 정신병적 양상 동반되지 않은 중증에서 벤라팍신, 미르타자핀은 1차 약물로 권고됐다.

경도 및 중등도 삽화가 있는 경우 항우울제는 에스시탈로프람을 최우선 치료로 권고했고, 서트랄린, 데스벤라팍신, 플루옥세틴, 벤라팍신, 보티옥세틴, 둘록세틴, 미르타자핀, 파록세틴을 1차 약물로 권고했다. 2차 약물로는 밀나시프란, 아고멜라틴, 부프로피온, 티아넵틴을 제시했다.

정신병적 양상이 동반되지 않은 중증 삽화에서도 항우울제로 에스시탈로프람을 최우선 치료로 권고했고, 1차 약물로는 데스벤라팍신, 벤라팍신, 서트랄린, 미르타자핀, 플루옥세틴, 둘록세틴, 파록세틴, 보티옥세틴을 권고했다. 2차 약물로는 밀나시프란, 에스케타핀, 부프로피온, 아고멜라틴, 삼환계항우울제, 티아넵틴을 제시했다.

정신병적 양상이 동반된 삽화에서도 에스시탈로프람을 최우선 치료로, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 서트랄린, 미르타자핀, 플루옥세틴, 파록세틴, 둘록세틴을 1차 약물로, 보티옥세틴, 밀나시프란, 에스케타민, 아고멜라틴, 부프로피온, 삼환계 항우울제, 티아넵틴을 2차 약물로 고려한다.

1단계 치료 항정신병약물

정신병적 양상이 동반되지 않은 삽화에서 항정신병약물은 아리피프라졸을 1차 약물로 사용하도록 했다. 퀘티아핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 아미설프라이드를 2차 약물로 고려할 수 있다고 권고했다.

정신병적 양상이 동반된 삽화에서도 아리피프라졸을 최우선 항정신병약물로 권고했고, 퀘티아핀과 올란자핀은 1차 약물, 리스페린돈, 팔리페리돈, 블로난세린, 지프라시돈, 아미설프라이드, 클로자핀은 2차 약물로 제시했다.

전반적으로 비정형 항정신병약물의 선호도가 높았고, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 올란자핀에 대한 선호가 높았다. 이에 비해 정형 항정신병약물은 선호도가 감소했다. 클로자핀도 이번 업데이트에서는 3차 약물에서 2차 약물로 선호도가 높아진 것으로 나타났다.

1단계 치료 기간

△항우울제 단독치료 기간 및 단독치료 횟수

항우울제 치료기간에 대한 질문에서 항우울제 단독치료를 유지하는 기간을 줄여가는 것으로 확인됐다. 이와 함께 단독요법을 재시도 하는 것에 대한 선호도도 감소한 것으로 나타났다. 경도 및 중등도 삽화에서 반응이 거의 없는 경우에 전문가들은 최소 2.2주에서 최대 4.3주, 부분 반응을 보이는 경우 최소 3.3주에서 최대 6.1주간 효과 발현을 기다린다고 답변했다. 중증 우울삽화에서는 반응이 거의 없는 경우 최소 1.9주에서 최대 3.6주, 부분 반응을 보이는 경우 최소 2.9주에서 최대 5.2주간 기간을 가지는 것으로 나타났다. 정신병적 양상이 동반된 우울삽화에서는 반응이 거의 없다면 최소 1.7주에서 3.3주, 부분 반응을 보이는 경우에는 최소 2.6주에서 최대 4.8주 간 항우울제 단독치료를 유지한다는데 의견이 모였다.

초기 항우울제 단독치료에 충분한 반응이 나타나지 않은 경우 항우울제 단독요법을 시도하는 횟수에 대해서는 경도 및 중등도 우울삽화에서는 2.2회, 중증 우울삽화에서는 1.4회라고 답변이 모였다.

지속성 우울장애와 임상 아형에 따른 치료전략과 항우울제 선택

△지속성 우울장애(기분저하증)

지속성 우울장애 초기 약물치료는 전략은 이전 판과 대동소이하게 유지됐다. 지속성 우울장애의 1차 치료전략은 항우울제 단독치료, 2차 치료전략은 항우울제 + 비정형 항정신병약물 병합치료, 항우울제 + 항우울제 병합치료, 항우울제 + 기분조절제 병합치료, 비정형 항정신병약물 단독치료였다.

항우울제중 최우선 치료약물로는 에스시탈로프람을 권고했고, 데스벤라팍신, 서트랄린, 플루옥세틴, 벤라팍신, 둘록세틴, 보티옥세틴, 파록세틴, 미르타자핀, 밀나시프란을 1차 약물로 권고했다.

△멜랑꼴리아 양상 주요 우울장애

멜랑꼴리아 양상을 보이는 주요 우울장애에서는 에스시탈로프람을 최우선 치료로 권고했다. 벤라팍신은 최우선 치료에서 빠졌다. 1차 약물에는 데스벤라팍신이 포함됐고, 이외 벤라팍신, 서트랄린, 플루옥세틴, 둘록세틴, 미르타자핀, 파록세틴, 보티옥세틴, 밀나시프란이 권고됐다.

△비전형적 양상(atypical features) 동반 주요 우울장애

1차 약물로 에스시탈로프람, 데스벤라팍신, 플루옥세틴, 서트랄린, 벤라팍신, 둘록세틴, 보티옥세틴, 부프로피온, 파록세틴, 밀나시프란, 아고멜라틴을 권고했다.

△계절성 양상(seasonal pattern) 동반 주요 우울장애

계절성 양상에서는 1차 약물로 에스시탈로프람, 서트랄린, 플루옥세틴, 데스벤라팍신, 벤라팍신, 둘록세핀, 파록세틴, 보티옥세틴, 부프로피온, 미르타자핀을 권고했다.

△혼합형(mixed specifier) 동반 주요 우울장애

혼합형이 동반된 경우 항우울제 + 비정형항정신병약물, 항우울제 + 기분조절제를 1차 선택으로 권고한다. 2차 선택으로는 비정형 항정신병약물 단독치료, 기분조절제 단독치료, 항우울제 단독치료, 항우울제 + 정형 항정신병약물 병합치료, 항우울제 + 항우울제 병합치료를 2차 선택으로 고려한다.

올해 진료지침에는 1차 약물로 권고된 항우울제 종류가 늘었다. 전문가들은 항우울제 1차 약물로 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 벤라팍신, 부프로피온, 미르타지판, 데스벤라팍신을 권고했고, 2차 약물로는 보티옥세틴, 둘록세틴, 밀나시프란, 티아넵틴, 아고멜라틴을 고려하도록 했다. 항정신병약물 및 기분조절제 1차 약물로 아리리프라졸, 퀘티아핀, 발프로에이트, 올란자핀, 리튬을, 2차 약물로는 카르바마제핀, 라모트리진, 리스페리돈, 지프라시돈, 클로자핀, 기타 비정형 항정신병약물을 고려하도록 했다.

△불안형(anxious distress) 동반 주요 우울장애

불안형을 동반한 경우 항우울제 단독치료와 항우울제 + 비정형 항정신병약물을 1차 선택으로 권고한다. 항우울제 + 항우울제 병합치료, 항우울제 + 기분조절제 병합치료, 비정형 항정신병약물 단독치료를 2차 선택으로 고려한다.

항우울제로는 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴, 서트랄린, 둘록세틴, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 미르타자핀, 보티옥세틴을 1차 약물로 권고했고, 2차 약물로는 밀나시프란, 아고멜라틴, 부프로피온, 티아넵틴, 삼환계 항우울제를 고려하도록 했다. 지난 가이드라인과 마찬가지로 에스시탈로프람이 유지됐고, 보티옥세틴이 추가됐다는 점이 특징이다.

기분조절제나 항정신병약물은 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀을 1차 약물로 권고하고 리튬, 발프로에이트, 카르바마제핀, 라모트리진, 리스페리돈, 지프라시돈, 기타 비정형 항정신병약물을 2차 약물로 고려하도록 했다.

치료저항성 우울증의 컨센서스

치료저항성에 대한 정의에 대해서도 별도로 정리했다. 전문가들은 최적의 용량(optimal dose)으로 적절한 기간 동안 약물치료를 시행한 경우를 ‘적절한 치료’로 정의했을 때, ‘2가지의 항우울제와 한 가지 비정형 항정신병약물의 병합을 이용한 적절한 치료에도 반응이 부적절한 경우’(44%), 또는 ‘다른 계열의 항우울제를 2가지 이상 사용하여 적절하게 치료하였음에도 반응이 부적절한 경우’(21%)가 높은 비중으로 나타났다. 즉 항우울제만 사용하기보다 비정형 항정신병약물을 고려하고 있다는 점을 보여주는 부분이다. 단 이에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.

특정 상황에서의 항우울제 선택

다양한 임상 상황에 대한 권고사항도 정리했다. 약물부작용이 있을 때 성기능장애와 졸리움(진정작용), 체중증가에서는 부프로피온을, 수면장애(불면)와 소화기장애(오심/구토)에서는 미르타자핀을, 항콜린성 부작용에서는 에스시탈로프람을 1차 약물로 권고한다.

약물 안정성을 고려했을 때 안전사고와 세로토닌 증후군, 기질성 저혈압을 고려할 때는 부프로피온을, 자살생각이 있을 때는 미르타자핀을 1차 약물로 사용하도록 했다.

이와 함께 당뇨병, 갑상선질환, 간질환, 신장질환, 고혈압, 뇌전증, 심혈관 질환, 파킨슨 병이 공존할 때는 에스시탈로프람을, 부정맥이 있을 때는 서트랄린, 만성 통증에는 둘록세틴을 1차 약물로 권고했다.

소아청소년 

소아청소년 중 파괴적 기분조절 부전장애가 있는 이들에게는 비정형 항정신병약물 단독요법, 항우울제 + 비정형 항정신병약물 병합, 항우울제 단독요법을 제시했다. 단 이들은 모두 2차 전략으로 제시됐다. 1차 약물은 에스시탈로프람, 플루옥세틴이었다. 항정신약물로는 아리피프라졸, 리스페리돈이 제시돼 플루옥세틴과 리스페리돈이 이전에 비해 선호도가 높아진 것으로 정리됐다. 경도 및 중등도 삽화의 치료에서는 2017년과 동일하게 항우울제 단독치료가 1차 전략이었고, 에스시탈로프람이 최우선 치료로 선택됐다. 이와 함께 서트랄린도 1차 약물에 포함됐다. 정신병적 양상이 없는 중증 삽화에서는 항우울제 단독치료, 항우울제 + 비정형 항정신병약물 병합요법이 1차 선택이었다. 항우울제는 소아에서 에스시탈로프람, 청소년에서는 플루옥세틴, 에스시탈로프람의 선호도가 높아졌다. 정신병적 양상이 있는 중증 삽화에서는 항우울제 + 항정신병약물 병합치료가 1차 선택이었다. 항우울제에서는 에스시탈로프람의 선호도가 가장 높았다. 정신병적양상이 있는 중증 삽화의 경우 소아에서는 아리피프라졸을 최우선 치료로 권고하고 1차 약물로 리스페리돈, 퀘티아핀을 권고했다. 청소년에서도 아리피프라졸을 최우선 치료로 권고했고, 리스페리돈을 1차 약물로 권고했다.

여성 및 노인

여성 환자 중 월경전 불쾌감 장애에 대한 치료전략에서 둘록세틴, 보티옥세틴은 2차 약물로 선호도가 감소했고, 산후 우울증과 중중 우울삽화에서는 항우울제 + 비정형 항정신병약물 병합요법이 1차 전략으로 선호도가 높아졌다. 즉 여성에서도 전반적으로 비정형 항정신병약물에 대한 선호도가 높아진 것.

노인 환자에서는 항우울제 단독치료전략이 강하게 권고됐고, 항우울제 + 중추신경자극제 병합치료가 새롭게 추가됐다. 항우울제에서는 에스시탈로프람의 선호도가 높았고, 정신병적 양상이 없는 중증 삽화에서는 플루옥세틴, 파록세틴, 보티옥세틴이 1차 약물로 권고됐다. 정신병적 양상이 동반됐을 경우에는 항우울제 + 비정형 항정신병약물 병용이 최우선 전략으로 제시됐다.