현재 당뇨병 치료의 방향 “개별 맞춤치료” 어떻게 할 것인가?

[1차 의료기관 시점의 실질적인 당뇨병 이슈]

현재 당뇨병 치료의 트렌드는 이른바 ‘환자 중심의 개별화 맞춤치료’이다. 당뇨병은 혈당 수치를 기준으로 하나의 질병으로 진단되지만 고혈당의 병인, 인슐린분비능과 저항성 정도, 기저질환, 유병기간, 합병증, 저혈당 위험도, 생활패턴 등 그 임상양상이 매우 다양하기 때문에 약제의 선택과 관리전략이 다를 수밖에 없다. 미국당뇨병학회(ADA)에서 제시된 개별맞춤치료 모형(그림 1)을 보면 환자의 개별적 특성의 파악, 목표설정, 환자동의 및 주기적 평가로 요약할 수 있다. 그렇다면 구체적으로 개별적인 특성을 어떻게 파악할 것인가?

혈당조절목표에 따른 맞춤치료전략

고위험군(고령, 유병력 10년이상, 심혈관질환 동반) 환자들을 대상으로 철저한 혈당조절(목표 당화혈색소(HbA1C)＜6.0%)을 시도했던 임상연구들(ACCORD, ADVANCE, VADT 등)이 실패로 끝나고 얻은 교훈은 중기 이후의 고령 당뇨병 환자에서는 이전의 초기 당뇨병 임상연구(UKPDS, DCCT 등)에서 보였던 레거시 효과(legacy effect)를 기대하기 어렵고 과도한 약제 사용으로 나타나는 저혈당, 체중증가로 인해 오히려 심혈관 위험도를 높일 수 있다는 것이었다.

이후 제시된 국내외 가이드라인은 혈당조절목표를 개별화하도록 권고하고 있고 노인환자가 많은 우리나라 개원가에서 꼭 유의해야 할 부분이다. 특히 설폰요소제, 인슐린 등의 저혈당위험이 큰 약제치료군, 신부전, 치매위험환자, 1년이내 중증 저혈당 경험자, 독거노인이나 식습관이 불규칙한 노인 등 저혈당 고위험군에서는 혈당조절 목표를 상향(HbA1C 7.5~8%)해야 한다. 반면 저혈당의 위험이 적은 젊은 초기 당뇨병 환자는 레거시 효과를 누리기 위해 HbA1C 6.0%를 목표로 적극적으로 조절하는 것이 좋다.

심혈관위험도에 따른 맞춤치료전략

최근에 개발된 당뇨병 약제들의 심혈관 아웃컴 연구결과가 축적되면서 당뇨병 치료 가이드라인은 심혈관질환 동반 또는 고위험인자의 유무에 따라 선택하도록 권고하고 있다. 2021년 발표된 대한당뇨병학회 당뇨병 진료지침에 따르면 심부전이나 만성신장질환이 있으면 SGLT2억제제(SGLT2i), 죽상동맥경화성 심혈관질환이 있으면 GLP-1수용체작용제(GLP1RA)를 기반으로 한 병합요법을 우선 권고하고 있으며(그림 2) 해당사항이 없으면 약제의 혈당강하효과, 저혈당위험도, 체중증가도를 약제별로 고려해 다양한 병합요법을 제시하고 있다(그림 3).

이전에 제시되던 혈당에 따른 접근에서 현재 가이드라인으로 바뀌는 데에는 소위 심장대사제제(cardiometabolic agent), 즉 SGLT2i와 GLP1RA의 심혈관 보호효과가 집중조명된 결과라고 할 수 있다. SGLT2i는 신장에서 포도당 재흡수를 억제하여 당뇨(glucosuria)를 유발함으로써 혈당을 직접 낮추는 약제로 심혈관계 합병증과 심부전으로 인한 입원을 줄이는 것으로 입증됐으며 혈청 크레아티닌 감소, 알부민뇨 감소, 신질환으로 인한 사망 감소와 같은 신장 합병증의 진행 억제에도 효과를 보여줬다.

이것은 혈당 조절 효과와는 무관한 것으로 보이며 약제의 개별적인 특성보다는 계열효과로 인식되고 있다. 기전으로는 (1)당 배출(glycosuria)에 의한 삼투성 이뇨 작용(osmotic diuresis) 및 나트륨 배출(natriuresis)을 통한 혈역학적 개선에 의한 심혈관 개선 효과 (2)소변으로의 나트륨 배출을 촉진하여 치밀반(macula densa)으로의 나트륨 수송을 증가시켜 요세관 사구체 피드백(tubuloglomerular feedback) 개선을 통한 사구체의 과도한 여과(hyperfiltration) 및 사구체 고혈압 해소 효과 (3)글루카곤의 증가 및 케톤체 생성의 증가를 유발해 포도당이나 유리 지방산을 대체해 효율적으로 심근의 에너지원으로 사용되는, 소위 ‘super-fuel’의 역할 (4)혈액 농축과 적혈구 용적률(hematocrit) 증가로 심근 조직을 포함한 말초 조직으로의 산소 전달을 용이하게 만들어 이차적으로 심근의 부담을 경감, 신장에서 저산소증 해소 (5)혈당 및 체중 개선에 의한 전신 염증의 개선 등등 여러가지 기전으로 설명하고 있다.

SGLT2i는 현재까지의 연구 결과를 토대로 당뇨병을 넘어서 비당뇨병 환자의 심부전 치료제, 신부전 치료제로서도 적응증을 획득해 그 중요성이 확대되고 있다.

또다른 심혈관보호약제로 인정받는 GLP1RA는 주사제로서 췌장에 작용해 인슐린 분비를 증가시키며 글루카곤 분비를 감소시켜 혈당강하 효과를 나타내며 위에서 음식물의 통과를 지연시키고 뇌에 작용하여 식욕을 억제해 복합적으로 혈당조절에 관여하며 체중 감소에도 효과가 좋다.

GLP1RA 역시 여러 임상연구를 통해 심혈관계 보호효과를 증명했으며 메타분석에 따르면 위약군에 비해 주요 심혈관계 사건(심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중)을 12% 유의하게 감소시켰다. 신장 보호효과도 있어 신장 관련 복합 사건(지속적 거대알부민뇨의 발생, 혈청 크레아티닌의 지속적인 두 배 상승, 사구체여과율 30% 또는 40% 이상 감소, 신대체요법 필요 또는 말기신부전, 신장병으로 인한 사망)의 발생 위험을 17% 감소시키는 것으로 나타났다.

이러한 심혈관 보호효과를 보이는 최근 약제들을 당뇨진단시점부터 전면 배치한 국내외 가이드라인은 결국 당뇨병과 심장질환은 연속선상에 있으며 당뇨병 진단시점부터 심혈관위험을 적극적으로 줄여야 한다는 메시지를 담고 있다. 따라서 당뇨병 환자들을 진료할 때 심혈관질환 기왕력이 없더라도 고위험인자들을 적극적으로 찾아내고 이를 개선시키려 노력하고 적절한 약제를 초기부터 투여해야 하겠다.

인슐린분비능, 인슐린저항성 정도에 따른 맞춤치료전략

고혈당을 일으키는 병인은 다양하고 현재까지 알려진 기전은 8가지로 요약되어 이른바 ‘공포의 8중주’로 불리고 있다. 이 중에서 혈당에 가장 크게 영향을 미치는 요인은 결국 ‘인슐린분비능’과 ‘인슐린저항성’으로 볼 수 있다. 환자 개개인의 유전적인 소인, 체형, 당뇨병 유병기간, 동반질환 유무에 따라 이 인슐린분비능과 저항성은 다양하게 나타날 수밖에 없으며 결국 고혈당의 악화는 인슐린분비능과 저항성의 불균형으로 야기되는 것이다. 따라서 해결되지 않는 고혈당 상태에서 이러한 개별적인 특징을 파악해서 약제를 접근하는 것이 합리적이라고 할 수 있다.

A) 인슐린 분비능의 파악

정확한 인슐린분비능은 글루카곤 부하 검사(glucagon stimulation test)를 통해 고혈당 유발 후 그에 자극된 인슐린분비능을 확인하는 것이 원칙적이나 임상적으로 활용하기에는 한계점이 있다. 이를 대신해 조절이 잘 되지 않는 당뇨환자는 기본적으로 높은 공복혈당상태를 보이고 있기 때문에 공복 C-peptide 수치를 활용할 수 있다. 경험적으로 이 수치가 1.0 ng/ml 이하면 인슐린치료가 필요한 상태, 반대로 3.0 ng/ml 이상이면 인슐린분비의 문제가 아니라 인슐린저항성이 심한 상태로 파악해 약물치료를 정할 수 있다. 다만 이 수치는 정상 공복혈당일때는 과소평가될 수 있고 현재 쓰고 있는 인슐린 분비촉진제의 영향을 받기 때문에 해석에 주의를 요한다.

B) 인슐린저항성의 파악 

거의 대부분의 환자가 심한 인슐린저항성을 동반하고 있는 서구인 당뇨병에 비해 동양인 당뇨병은 그 인슐린저항성의 정도가 다양하고 또 같은 비만도라도 내장지방이 많아 인슐린저항성 정도를 예측하기가 어렵다. 인슐린저항성의 측정은 인슐린잠금법이 표준방법으로 되어있으나 2시간이상이 소요되고 힘든 방법이기 때문에 현재 비교적 정확도가 높아서 임상 연구에서도 많이 활용하고 있는 방법이 바로 HOMA-IR 방법(HOMA-IR = 공복 인슐린(uU/mL) × 공복혈당(mg/dL) / 405)이다. 이 공식은 인슐린 저항성과 인슐린 분비가 쌍곡선관계에 있어 인슐린 저항성이 올라가면 인슐린 분비가 증가하고, 인슐린 저항성이 낮아지면 인슐린 분비도 적어진다는 원리를 이용한 것이다. 2.5 이상이면 인슐린 저항성을 의심할 수 있다.

하지만 당뇨병이 동반된 경우 인슐린 분비가 감소해 혈당 항상성(glucose homeostasis)이 떨어지기 때문에 당뇨병 환자에서 인슐린 저항성을 평가하기 위해서는 HOMA-IR보다는 인슐린 내성검사로 측정하는 것이 보다 정확하다고 할 수 있겠다.

이 방법은 실제 인슐린을 주입하고 시간대 별로(0, 3, 6, 9, 12, 15분) 측정한 포도당 농도를 컴퓨터 프로그램에 입력해 각각 자연로그로 환산하고 3~15분의 값을 이용해 regression line의 기울기를 계산해 이로부터 기저혈당이 반으로 떨어지는 t1/2를 구하고 인슐린 저항성 지표인 Kitt(rate constant for plasma glucose disappearance)를 구하는 것이다(Kitt = 0.693/ t1/2 × 100 (%/min)). 2.5 미만이면 인슐린저항성을 의심할 수 있다.

C) 인슐린분비능과 인슐린저항성에 기초한 맞춤치료전략

해결되지 않는 고혈당 상태라는 것은 결국 인슐린분비능과 인슐린저항성의 균형이 깨져있는 상태라고 할 수 있다. 혈당조절이 잘 되지 않는다고 기존 약물용량만 계속 올리게 되면 문제해결이 제대로 안된 채로 혈당만 계속 악화되는 블랙홀에 빠질 수 있다.

이럴 때에는 고혈당의 원인이 인슐린분비의 문제인지 인슐린저항성의 문제인지를 선별적으로 파악하여 접근하는 것이 필요하다. 이를테면 식이조절이 잘 안되는 비만 환자가 혈당이 높다고 설폰요소제, 인슐린 등의 약제위주로 계속 증량하게 되면 점점 더 인슐린 저항성이 심해지면서 혈당이 상승할 수밖에 없다.

반대로 유병기간이 오래돼 인슐린 분비가 상당히 저하돼 있는 환자를 인슐린을 거부한다고 경구약제만 계속 증량해봐야 혈당 조절효과가 나오지 않고 근육이 계속 감소되어 결국 인슐린저항성까지 악화되기도 한다. 당뇨병은 진행하는 병이다. 적절한 순간에 합리적인 접근으로 고혈당 상태를 최대한 해소시켜줘야 지속적인 베타세포부전을 조금이라도 호전시킬 수 있다. 물론 미세혈관합병증의 예방 효과는 두말할 필요도 없다.

CGMS를 이용한 일중 혈당변동에 따른 맞춤치료전략 

스마트기기가 발달하면서 연속혈당측정이 가능한 시대가 열렸다. 환자의 혈당조절상태를 2-3개월을 기다렸다가 평가하는 HbA1C가 아니라 실시간 확인하고 2주동안 적절 포도당농도(70~180 mg/dl)에 분포하는 비율, TIR(Time in Range)로 평가하는 것이다. 연구가 쌓이면서 각종 당뇨병 합병증과 TIR 간의 유의한 상관관계도 입증되고 있다. 저혈당위험도에 따라 다르지만 보편적인 2형당뇨병 환자의 목표수준은 TIR＞70%로 잡고 있으며 이는 당화혈색소로 환산하면 대략 ＜7.0%에 해당한다.

하루 포도당 일중변동을 보는 전략은 혈당관리에 있어 새로운 눈을 뜨는 것과 같다. 당뇨병 합병증, 특히 심혈관합병증에 있어서 혈당의 일중 변동성(glucose variability)의 주는 의미가 크다는 개념으로 바뀌고 있기 때문이다. 환자 개개인의 24시간 혈당 프로파일은 예측이 어렵고 그야말로 맞춤관리가 필요한 영역이다. 인지하지 못하는 저혈당이 얼만큼 나타나는지, 식후 고혈당이 얼만큼 올라가는지, 새벽 저혈당 혹은 고혈당이 지속되지는 않는지, 운동 후에 얼마만큼 혈당이 내려가는지 등을 파악해 환자 개개인의 일상생활과 연동해 맞춤 식이관리와 운동관리를 합리적으로 할 수 있다.

특히 인슐린을 시작하거나 인슐린다회요법을 시행하는 경우 인슐린 적절용량을 맞춰 나가는데 효과적이다. 현재 1형당뇨병 환자에게는 국민건강보험 수가인정을 받고 있어 보다 저렴한 환자부담금(대략 5만원선)으로 가능하며 향후 다회인슐린요법을 시행하는 2형당뇨병 환자에게도 혜택을 확대할 수 있도록 대한당뇨병학회에서 노력하고 있는 중이다.

당뇨병 환자 맞춤치료전략은 적절한 약을 처방하는 것으로 끝나지 않는다. 당뇨병 주치의는 환자의 현 상태를 정확히 파악하고 또 그 변화를 포착해 매번 점검하고 목표에 이르렀으면 다음 목표를 향하여 출발하는 이른바 pace-maker 역할을 해주어야 한다. 생활요법개선은 결국은 환자가 해야 하는 것이지만 체계적인 개별 맞춤관리전략을 통하여 환자에게 지속적인 동기부여와 목표를 제시해줄 수 있다. 박리다매로 갈수 밖에 없는 현재 당뇨병 보험수가 체제하에서는 어려운 현실이지만 보건당국와 일차의료가 같이 고민하고 해결해야 할 문제다.