당뇨병 고위험 이상지질혈증에 스타틴 해법 나왔다

스타틴 치료 시 당뇨병 위험증가와의 연관성은 정설로 받아들여지고 있다. 다만 스타틴은 심혈관질환 위험감소 혜택이 부작용 위험을 상회할 정도로 탁월해 이상지질혈증 환자의 심혈관질환 예방을 위해 반드시 필요한 약제인 만큼, 적응증에 해당하는 경우 적극적인 처방이 이뤄져야 한다.  때문에 스타틴 치료 적응증에 해당하지만 당뇨병 발생 위험도는 높은 고위험군 이상지질혈증 환자에게 어떤 스타틴 제제를 처방해야 할지가 임상의에게 주어진 고민 중 하나일 것이다. 이러한 고민에 일정 부분 해답을 줄 수 있는 연구가 발표돼 화제다.  한림의대 서원우 교수(강동성심병원 심장혈관내과)는 최근 “Impact of Pitavastatin on New-Onset Diabetes Mellitus Compared to Atorvastatin and Rosuvastatin’ 제목의 연구 결과를 유수의 저널 ‘Cardiovascular Diabetology(Impact Factor 9.9)’에 게재했다. 이 연구는 스타틴 치료경험은 물론 당뇨병 또는 당뇨병전단계 병력도 없는 이상지질혈증 환자를 대상으로 스타틴 간의 신규당뇨병발생(NODM, New-Onset Diabetes Mellitus) 상대위험도를 비교했다는 점에서 저널 측으로부터 좋은 점수를 받았다.  서원우 교수는 이번 연구결과를 임상에 적용하기 위해서는 우선 스타틴 치료 시 당뇨병 발생위험이 높은 고위험군을 선별해야 한다고 주문했다. 즉 공복혈당 100mg/dL 이상, 중성지방 150mg/dL 이상, 체질량지수(BMI) 30 이상, 당화혈색소(A1C) 6% 이상, 또는 고혈압에 해당하는 경우 스타틴 치료 시 당뇨병 발생 고위험군으로 분류할 수 있는데, 이러한 임상특성의 환자에게 다른 스타틴 대비 상대적으로 낮은 당뇨병 위험도를 나타낸 피타바스타틴을 고려해 볼 수 있다는 것이다.

Q. 스타틴과 NODM의 연관성에 대한 결론은?

스타틴 치료 시에 NODM의 위험도가 증가한다는 것이 정설로 받아들여지고 있다. 스타틴이 당대사에 관여해 당뇨병 발생위험을 높인다는 것이다. 일례로 이전의 메타분석에서 스타틴 사용 시 당뇨병 발생위험이 위약군에 비해 9~11% 정도 증가하는 것으로 집계된 바 있다.

고강도 스타틴(high intensity statin)의 경우 위험도가 조금 더 올라간다. 또 다른 메타분석에서 고강도 스타틴을 사용했을 경우 중강도와 비교해 NODM 위험도가 12%가량 높아지는 것으로 보고되기도 했다.

Q. 이상지질혈증 환자의 심혈관질환 예방을 위해 꼭 필요한 약제 아닌가?

스타틴 관련 연구의 일관된 결론은 심혈관질환 예방혜택이 NODM과 같은 부작용 위험을 상쇄할 정도로 크다는 것이다. 때문에 적응증에 해당하는 환자에서는 적극적인 처방이 이뤄져야 한다. 국내외를 막론하고 모든 가이드라인에서 용량에 비례하는 부작용 위험에도 불구하고 스타틴을 이상지질혈증 환자의 심혈관질환 예방을 위한 1차치료제로 명시하고 있는 것도 이 때문이다.

모든 스타틴이 당뇨병 위험증가와 연관성을 나타내는 것도 아니다. 스타틴 중에 당뇨병 위험도가 낮은 약제가 있고, 이를 당뇨병 발생 고위험군에 해당하는 이상지질혈증 환자의 치료에 적합한 치료전략으로 활용할 수 있을 것이다. 일례로 중강도에 해당하는 피타바스타틴은 몇몇 연구에서 다른 스타틴과 비교해 NODM 위험도를 줄일 수 있다는 가능성을 시사하기도 했다.

Q. 새 연구를 통해 타 약제 대비 피타바스타틴의 NODM 위험도를 조사한 이유는?

스타틴 치료의 당뇨병 위험도를 검증한 연구사례는 여럿 있다. 다만 스타틴 간의 NODM 위험도를 직접 비교한 사례는 전무한 실정이었다. 대부분 메타분석과 같은 간접비교를 통해 위험도의 차이를 추정하는 식이었다.

이렇다 보니 이전의 연구들은 피타바스타틴이든 다른 스타틴이든 약물치료 환자 데이터가 제한적일 수밖에 없었다. 대표적으로 2018년 국내 심근경색증 환자를 대상으로 한 KAMIR 연구에서 피타바스타틴이 다른 스타틴 제제와 비교해 당뇨병 위험도가 낮았으나 피타바스타틴 환자는 255명 밖에 등록되지 않았다.

또 환자의 10% 이상이 등록 전에 스타틴 제제를 복용하고 있었기 때문에 당뇨병 위험증가와의 인과관계를 규명했다고 보기는 어렵다. 메타분석에서도 같은 결과가 도출됐지만, 이 역시 피타바스타틴 환자가 946명 정도만 포함됐기 때문에 근거수준이 높다고 말할 수 없다.

Q. 이전 연구와 차별화 포인트는?

후향적 관찰방식이기는 하지만, 피타바스타틴과 로수바스타틴, 아토르바스타틴 등을 직접 비교하는 방식을 택했다. 연구의 목적은 이들 스타틴 제제의 NODM 위험도를 비교·분석하는 것이었는데, 다른 변수의 영향을 최소화시켜 인과관계를 좀 더 명확히 하기 위해 스타틴을 처음 치료받는 환자들을 대상으로 했다.

또한 스타틴 치료와 1차종료점 항목인 NODM 발생빈도와의 인과관계 가능성을 규명코자 했던 만큼, 환자 데이터 등록 시에 당뇨병 또는 당뇨병전단계에 해당하는 경우는 모두 제외한 상태에서 연구를 진행했다.

연구의 전과정이 스타틴 제제 별로 NODM 위험도가 어느 정도 차이를 보이는지 규명하기 위해 디자인됐다고 보면 된다. 특히 국내 10개 의료기관이 연구에 참여해 피타바스타틴 복용환자 1만 1396명, 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴 치료환자 7만 6338명이 등록돼 후향적 연구 중 가장 큰 규모였다. 8000개 이상의 임상변수를 보정하는 다변량 분석을 시행해 결과의 신뢰성을 높인 것도 강점이다.

Q. 임상에서 주목해야 할 연구결과는?

스타틴 사용력과 당뇨병 또는 당뇨병전단계 병력이 없는 환자들을 대상으로 비교한 결과 모든 용량의 피타바스타틴 처방환자의 NODM 상대위험도가 모든 용량의 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴 치료환자와 비교해 28% 유의하게 낮았다(HR 0.72, 95% CI 0.59-0.87).

타 약제 각각과의 비교에서는 아토르바스타틴 대비 31%(0.69, 0.54-0.88), 로수바스타틴 대비 26%(0.74, 0.55-0.99) 낮은 상대위험도를 보였으며 모두 통계적 유의성을 확보했다. 타 스타틴의 중강도 용량과 비교했을 때도 피타바스타틴의 상대위험도는 22% 유의하게 낮았다.

다만 고강도 스타틴과의 비교에서는 발생빈도의 차이만 확인된 반면(피타바스타틴 연간 1000명당 21명 vs 고강도 아토르바스타틴, 로수바스타틴 28.6명), 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 이는 처음부터 끝까지 고강도 스타틴으로 치료받은 환자의 수가 너무 적었기 때문으로 이해된다.

Q. 한국인 이상지질혈증 치료 시에 중강도 스타틴의 LDL-C 강하력에 대한 평가는?

피타바스타틴 1~4mg은 중강도 스타틴으로 분류된다. 메타분석을 보면, 가장 흔히 사용되는  피타바스타틴 2mg의 기저치 대비 LDL콜레스테롤(LDL-C) 강하력은 38%, 4mg은 44% 정도에 이른다. 피타바스타틴 최대용량으로 50% 준하는 기저치 대비 LDL-C 강하를 기대할 수 있다는 것이다.

일례로 아시아인을 대상으로 한 REAL-CAD 연구에서 피타바스타틴 4mg을 적용해 LDL-C를 평균 73mg/dL 미만까지 강하시킬 수 있었다. 초고위험군의 목표치인 70mg/dL 미만에 근접하는 수치다. 아시아인 대상의 또 다른 연구인 TOHO-LIP 결과가 매우 흥미로운데, 피타바스타틴 2mg과 아토르바스타틴 10mg으로 대등한 LDL-C 강하효과를 나타낸 것에 더해 궁극적인 심혈관질환 발생률은 피타바스타틴군의 상대위험도가 63% 낮았다.

특히 한국을 비롯한 아시아 지역·인종의 경우 서구인과 비교해 상대적으로 낮은 스타틴 용량으로도 높은 반응률을 이끌어낼 수 있는 것으로 알려져 있어, 중강도 스타틴의 역할과 비중에 대한 기대가 높다.

Q. 심혈관질환 고위험군에서 스타틴과 에제티비브 병용·복합제의 역할은?

최근의 진료지침은 심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자에게 이전보다 적극적으로 LDL-C를 조절하도록 권고하고 있다. 2019년 유럽심장학회(ESC) 가이드라인에서는 심혈관질환 병력자에게 LDL-C를 55mg/dL 미만과 기저치 대비 50% 이상 줄일 것을 주문했다.

이러한 환자들에게는 고강도 스타틴을 우선해볼 수 있으나, 이 경우 용량 의존적으로 근육통·간수치 증가·당뇨병 위험증가와 같은 부작용 위험으로 내약성은 물론 복약 순응도가 떨어질 수도 있다. 고강도로 스타틴 용량을 증가시키는 경우 역시 더블도즈에 따른 LDL-C 강하효과는 6% 정도밖에 기대할 수 없어 목표치에 도달하지 못하는 경우가 대부분이다.

따라서 고강도 스타틴의 부작용 위험을 상쇄시키고 원하는 만큼의 LDL-C 목표치를 달성하기 위해서는 중강도 스타틴인 피타바스타틴에 콜레스테롤흡수억제제 에제티미브를 더하는 병용 또는 복합제 요법의 적용도 좋은 전략이라고 생각된다.

Q. 이번 연구결과가 임상에 전하는 메세지는?

이번 연구를 통해 스타틴 사용력이 없고 당뇨병 또는 당뇨병전단계 경험이 없는 환자에서 아토르바스타틴이나 로수바스타틴에 비해 피타바스타틴의 NODM 상대위험도가 유의하게 낮다는 것을 확인했다. 이는 스타틴 치료를 처음 시작하는 이상지질혈증 환자에서 각각의 임상특성에 근거해 당뇨병 위험을 줄일 수 있는 스타틴 제제를 적용할 수 있다는 것을 시사하고 있다. 즉 당뇨병 위험도가 높은 이상지질혈증 환자에게는 피타바스타틴을 첫치료 약제로 고려해볼 수 있다는 것이다.

일련의 연구에서 스타틴 치료 시에 당뇨병 발생위험이 높은 환자그룹 또는 위험인자를 구분해낼 수 있었다. 즉 공복혈당 100mg/dL 이상, 중성지방 150mg/dL 이상, BMI 30 이상, 당화혈색소(A1C) 6% 이상, 또는 고혈압에 해당하는 경우 스타틴 치료 시 당뇨병 발생 고위험군으로 분류할 수 있다는 것이다. 

이러한 환자들은 스타틴 치료 시에 당뇨병 위험도가 30% 정도 높은 것으로 알려져 있다. 이번 연구를 임상에 적용한다면, 이러한 임상특성의 환자들에게 피타바스타틴 또는 피타바스타틴/에제티미브로 치료를 시작하는 것이 부작용 위험을 낮추고 LDL-C 강하효과를 유지할 수 있는 좋은 전략이라고 생각된다.