국내 SGLT-2억제제 이나보글리플로진, 다각도의 효과근거 구축

당뇨병 치료는 물론 심부전 치료, 심혈관 및 신장 혜택을 보고하고 있는 SGLT-2억제제 대열에 국내 SGLT-2억제제가 이름을 올릴 준비를 하고 있다. 올해 국제 당뇨병 및 대사질환 학술대회(ICDM 2022)에서는 국내 SGLT-2억제제로 제시된 이나보글리플로진(enavogliflozin)의 3상임상이 발표됐다. 3개의 3상임상이 발표됐는데 각각 생활습관개선, 메트포르민, 메트포르민 + DPP-4억제제로 치료받고 있는 환자들을 대상으로 했다. 생활습관개선 환자군을 대상으로 한 연구에서는 위약군과 비교했고, 다른 2개 연구에서는 또다른 SGLT-2억제제인 다파글리플로진과 비교를 진행했다.

ENHANCE-A

ENHANCE-A 연구에서는 식이요법 및 운동요법으로 조절되지 않는 2형당뇨병 환자를 대상으로 이나보글리플로진의 효과와 안전성을 평가했다.

대상 환자들은 당화혈색소(A1C) 7.0~10.0%였다. 2주의 런인 기간(run-in period)을 가졌고, 이후 24주간 이중맹검 무작위로 이나보글리플로진 0.3mg군과 위약군으로 분류해 추적관찰을 시행했다. 1차 효과 종료점은 24주 시점 베이스라인 대비 A1C의 변화였다. 2차 종료점은 6주, 12주, 18주, 24주 시점의 공복혈장혈당 변화, A1C 7.0% 미만 도달률, A1C 5.0~7.0% 도달률이었다. 유해사건도 연구기간 내 평가했다.

161명의 환자가 연구 분석에 포함됐다(이나보글리플로진군 82명, 위약군 79명). 이나보글리플로진에서 위약군 대비 24주 시점 A1C가 유의하게 낮은 것으로 나타났다(이나보글리플로진군 -0.84% vs 위약군 +0.12%, P＜0.0001). 평균 공복혈장혈당 변화는 이나보글리플로진군 -30.0±20.7mg/dL, 위약군 +9.9±39.4mg/dL였다(P＜0.0001).

24주 시점 A1C 7.0% 미만 도달률은 이나보글리플로진군 70.7%, 위약군 24.1%(P＜0.0001), 추가적으로 A1C 5.0~7.0%에 도달한 비율은 각각 82.9%, 31.6%(P＜0.0001)로 유의한 차이를 보였다.

유해사건 발생률은 이나보글리플로진군 26.5%, 위약군 22.6%였지만, 통계적으로 유의한 차이는 아니었다(P=0.56). 저혈당증과 생식기 감염 발생률은 양군에서 유사했다.

이에 연구팀은 이나보글리플로진 1일 1회 단독요법은 위약군 대비 뛰어난 효과, 안전성, 내약성을 보였다고 정리했다.

ENHANCE-M

ENHANCE-M 연구에서는 메트포르민으로 혈당조절이 되지 않는 2형당뇨병 환자를 대상으로 이나보글리플로진의 효과와 안전성을 평가했다. 대조군으로는 다파글리플로진을 적용했다.

이번 연구는 국내 24개 의료기관에서 무작위, 이중맹검 활성대조군 디자인으로 2형당뇨병 환자 274명이 포함됐다. 이 중 200명이 분석에 포함됐다(이나보글리플로진 0.3mg군 101명, 다파글리플로진 10mg군 99명). 1차 종료점은 24주 시점 베이스라인 대비 A1C 변화, 2차 종료점은 공복혈장혈당 변화, A1C 7% 미만 도달률이었다(6, 12, 18, 24주 시점 평가).

24주 시점 A1C 평균 감소율을 평가한 결과 이나보글리플로진군은 0.80%, 다파글리플로진군은 0.75%로 양군 간 유의한 차이는 없었다(-0.04%, 95% CI -0.21 ~ 0.12). 24주 시점 A1C 7% 미만 도달률은 각각 61.1%, 62.2%로 이 역시 유의한 차이는 확인되지 않았다(OR 0.97, P=0.94). 하지만 유해 약물반응은 이나보글리플로진군 1%, 다파글리플로진군 7%로 차이를 보였고(P=0.0341), 저혈당증, 생식기감염, 빈뇨증 등 유해사건은 다파글리플로진군 대비 이나보글리플로진군에서 더 낮았다.

이 결과를 기반으로 ENHANCE-M 연구에서는 이나보글리플로진 0.3mg군이 다파글리플로진 10mg군 대비 비열등한 효과를 보였고 정리했다. 특히 이나보글리플로진 0.3mg 전략이 혈당조절, 체중, 인슐린저항성을 개선시켰고, 다파글리플로진군 대비 뛰어난 안전성 프로파일을 보였다는 점에 무게를 뒀다.

ENHANCE-D

메트포르민 + DPP-4억제제로 혈당이 조절되지 않는 2형당뇨병 환자를 대상으로 이나보글리플로진 효과 및 안전성을 다파글리플로진과 비교한 연구도 발표됐다.

ENHANCE-D로 명명된 이번 연구도 3상임상으로 국내 28개 의료기관에서 진행된 무작위 이중맹검 활성대조군 디자인이다. 메트포르민 + 제미글립틴으로 조절되지 않는 2형당뇨병 성인 환자들을 대상으로 했다.

환자들은 2주간 런인 기간을 가진 후 무작위로 이나보글리플로진 0.3mg군, 다파글리플로진 10mg군으로 분류돼 24주간 치료받았다. 1차 종료점은 베이스라인 대비 A1C의 변화였고, 2차 종료점은 A1C 7% 미만에 도달한 비율 또는 A1C가 1% 초과로 감소한 비율이었다.

총 242명의 환자가 per-protocol 분석에 포함됐다. 이나보글리플로진군은 119명, 다파글리플로진군은 123명이었다. 24주 시점 A1C 감소율은 이나보글리플로진군 0.92%, 다파글리플로진군 0.86%였다. 양군의 차이는 0.06%(95% CI -0.19 ~ 0.06)로 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

A1C 7% 미만에 도달한 환자 비율도 차이가 없었고, A1C 7% 미만에 도달했거나 A1C가 1% 이상 감소한 비율은 이나보글리플로진군 22.59%, 다파글리플로진군 23.53%로 유사하게 나타났다. 단 유해사건 발생률은 이나보글리플로진군에서 약간 낮았다.

이에 ENHANCE-D 연구에서는 이나보글리플로진을 메트포르민 + 제미글립틴 병용요법에 추가하는 전략이 다파글리플로진과 비열등한 효과를 보였다고 정리했고, 여기에 더해 이나보글리플로진이 뛰어난 안전성 프로파일을 보였다는 점도 언급했다.