1세 이상 XLH 환자 핵심 치료전략

부로수맙(제품명 크리스비타)은  소아 및 성인 X-염색체 연관 저인산혈증(XLH) 환자의 주요 치료전략으로 미국, 유럽을 비롯해 다양한 국가에서 사용되고 있고, 한국에서도 2020년 9월 승인을 받았다. 기존 대증요법인 칼시트리올과 인산염 보조제는 일시적으로 증상을 완화시킬수는 있으나, 질병의 기저 병태생리를 해결하지는 못한다. 이에 비해 부로수맙은 과도한 FGF23 활성화에 작용해 신장의 인산염 재흡수에 영향을 미쳐 궁극적으로 골질환에 대한 부담을 감소시켜줄 수 있다. 부로수맙의 효과는 소아·성인 XLH 환자를 대상으로 한 임상시험에서 확인됐다. 전반적으로 부로수맙은 소아 및 성인 XLH 환자의 인산염 수치를 높였고, 소아 환자의 구루병 중증도, 성인 환자의 통증, 경직, 신체적 기능, 골절, 가성골절 회복 등 XLH 관련 증상을 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다. 또 대부분의 이상반응은 경증~중등증이었고 내약성도 좋았다.

5~12세 소아 환자, 160주까지 치료효과

최근에는 5~12세 소아 XLH 환자를 대상으로 부로수맙의 효과 및 안전성을 160주까지 추적관찰한 연구(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2022)가 발표됐다. 이 연구에서 부로수맙은 3년 이상 다양한 임상적 아웃컴을 유의하게 개선시켰고, 내약성·안전성도 좋은 것으로 나타났다.

UX023-Cl201로 명명된 이 연구는 오픈라벨, 다기관 무작위 용량설정 디자인으로 5~12세 XLH 환자 52명을 대상으로 진행됐다. 베이스라인에서 대상 환자들은 구루병이 있었고, 경구용 인산염 보조제와 활성 비타민 D는 중단했다.

환자들은 1주의 기존 치료전략에 대한 워시아웃(washout) 기간을 가진 후 부로수맙 2주 1회군(Q2W)과 4주 1회군(Q4W)으로 분류돼 64주간 치료받았다. 약물 용량은 최초 16주까지 공복 혈청 인산염 수치를 기반으로 조절했다. 64주 이후 160주까지는 모든 환자들이 Q2W 전략으로 치료받았다.

Q2W군과 Q4W군에는 각각 26명의 소아 환자들이 무작위 분류됐고, 모든 환자들이 160주까지 치료전략을 완료했다. 160주 시점에 환자들의 아웃컴을 분석한 결과 종합 구루병 중증도 점수(RSS)는 베이스라인 대비 0.9점 감소한 것으로 나타났다. 공복 인산염 수치는 부로수맙 치료로 증가된 수치가 유지돼 160주 시점 전체 평균 수치는 3.35(±0.39)mg/dL로 나타났다. 이는 소아 정상 범주인 3.2~6.1mg/dL에 포함되는 수치였다. 대부분의 이상반응은경증~중등증이었다.

연구에서는 “5~12세 XLH 환자에게 부로수맙을 160주 투여한 결과 인산염 항상성과 구루병을 개선시켰고, 좋은 내약성을 보였다. 장기간 안전성도 이전에 보고된 부로수맙 안전성 프로파일과 일관된 것으로 나타났다”며 부로수맙의 장기간 효과와 안전성을 강조했다.

1~12세 소아 환자에서 일관된 혜택 입증

여기서 한 발 더 나아가 소아 XLH 환자의 연령에 따른 부로수맙의 효과와 안전성을 평가한 연구도 발표됐다(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2022). 이 연구에서는 환자군을 5세 미만군과 5~12세군으로 분류해 부로수맙과 기존 대증요법(인산염 보조제, 활성 비타민 D)간 효과 및 안전성을 비교했다.

이 연구는 16개 의료기관에서 진행된 64주 오픈라벨 무작위 대조군 3상임상(Lancet. 2019)에 대한 사후분석이다.  3상임상에서는 1~12세 XLH 환자들을 모집했다. 대상 환자들은 종합 RSS 점수 2.0점 이상, 공복 혈청 인산염 수치 3.0mg/dL 미만이었고, 기존 대증요법으로 치료받은 이들을 대상으로 했다. 환자들은 무작위로 부로수맙 2주 1회 투여군(32명), 기존 치료전략군(29명)으로 배정됐다.

이번 분석에서는 연령별로 5세 미만군(26명), 5~12세군(35명)으로 나눴다. 주요 아웃컴은 64주 시점 베이스라인 대비 RGI-C(Radiographic Global Impression of Change) 구루병 점수의 변화였다.

64주 시점 기존 치료전략 대비 부로수맙의 효과를 평가한 결과 RGI-C 구루병 점수는 5세 미만군에서 +0.90점, 5~12세군에서는 +1.07점, 종합 RSS 점수는 각각 -0.86점, -1.44점, RGI-C 하지 변형 점수는 +1.02점, +0.91점, 누워있을 때의 길이 또는 서 있을 때는 신장 차이 점수(recumbent length or standing height Z-score)는 +0.20점, +0.09, 알칼리 인산분해효소는 -31.15%, -52.11%로 나타났다.

연구에서는 “결론적으로 인산염 항상성, 구루병, 하지 변형에 대한 개선효과는 기존 대증요법을 유지하는 것보다 부로수맙으로 전환하는 것이 더 효과가 큰 것으로 나타났고, 이런 부로수맙의 효과는 5세 미만, 5~12세 환자군 모두일관되게 나타났다”며 부로수맙이 5세 미만 및 5~12세 XLH 환자의 구루병, 하지 변형, 성장, 생화학적 아웃컴 개선에 효과적인 전략이라고 정리했다.

성인 환자의 장기간 치료 전략 

XLH 성인 환자를 대상으로 장기간 치료 효과를 입증한 연구도 발표된 바 있다. 부로수맙의 효과와 안전성을 96주간 평가한 3상임상으로(RMD Open. 2021), 연구에서 부로수맙은 환자보고 아웃컴(PROs)과 일상기능을 개선시켰다.

이 3상임상은 무작위 이중맹검 디자인으로 XLH 성인 환자를 부로수맙군(4주 1회 1mg/kg)과 위약군으로 1:1로 분류해 24주간 치료했다. 24주 후에는 모든 환자들이 96주까지 부로수맙을 4주 1회 투여받았다.

연구에는 134명이 포함됐고, 부로수맙군 68명, 위약군 66명으로 배정돼 24주간 치료받았다. 베이스라인에서 대상 환자들은 통증, 경직, 신체기능 및 일상활동 기능에 장애를 경험했다.

연구에서는 PROs를 평가했다. PROs에는 WOMAC (Western Ontario and the McMaster Universities Osteoarthritis Index), BPI-SF(Brief Pain Inventory-Shrot Form), BFI(Brief Fatigue Inventory), 6분걷기검사가 포함됐다.

24주 시점 평가결과 부로수맙군에서는 BPI-SF, BFI 가장 좋지 않은 피로, WOMAC 경직에서 유의한 개선을 보였다. 48주 시점에서는 모든 WOMAC, BPI-SF 점수가 유의하게 개선됐고, 일부 WOMAC과 BFI 점수는 의미있는 변화를 보였다. 96주 시점에는 모든 WOMAC, BPI-SF, BFI는 통계적으로 유의하게 개선됐고, 또 일부 점수들도 의미있는 변화가 확인됐다.

연구에서는 “성인 XLH 환자에서는 골관절염, 골부착병증, 골절, 가성골절, 척추협착증 등 이동성과 신체적 기능, 삶의 질을 감소시키는 질환들이 발생할 수 있다”고 부연하며, “이번 연구에서는 부로수맙이 96주 간 넓은 범위의 PROs와 일상활동 기능에 긍정적인 영향을 미쳤고, 임상적으로도 의미있는 변화라는 점도 확인됐다”고 강조했다.

특히 “부로수맙 치료로 인산염 항상성 개선이 빠르게 나타났고 XLH와 연관 근골격계 질환에 대한 추가적인 부담을 줄여준 상태로 유지해줄 수 있다는 점에서 부로수맙의 장기간 임상적 역할도 제시해주고 있다”며 연구의 의의에도 무게를 뒀다.