NOAC 뇌졸중 예방혜택 ＞ 출혈위험

대한부정맥학회가 심방세동 환자에서 비타민K비의존성 경구용 항응고제(NOAC) 사용에 대한 지침을 발표했다. 학회는 심방세동은 치료가 필요한 부정맥 중 가장 높은 유병률을 보이는 질환으로 뇌졸중 위험을 5배 이상 증가시키고, 이로 인한 사망 위험, 신경학적 합병증 위험이 높다는 점을 지적했다. 이에 적절한 항응고요법, 특히 NOAC을 사용한 항응고 치료가 뇌졸중 발생위험 감소에 큰 도움이 되고 있다며 NOAC의 임상적 혜택을 강조했다. 하지만 아직 일선 의료기관에서 NOAC 사용에 어려움을 겪고 있는 경우가 많고, 많은 고위험군 등 특수 환자에서 NOAC의 적절한 사용이 불분명한 부분이 많다며 진료지침 발표의 배경을 설명했다. 이에 지난 2021년 심방세동 진료지침을 발표에 이어 NOAC에 대한 국내외 연구결과들을 적극 반영했다는 것이 학회의 설명이다.

진료지침 내용

진료지침에서는 NOAC의 대상환자 및 용량, NOAC 처방 시작과 유지, 약동학 및 약제 간 상호작용, 혈장 농도 측정,  NOAC 복용 중 출혈 발생 시 대체요법, 응급수술, 계획된 수술/시술 전후 NOAC 복용방법, 관상동맥질환, 동율동전환, 급성 뇌졸중, 특정질환, 와파린 용량조정 등에 대한 최신 지견들을 담았다.

NOAC 적응증 

NOAC은 국내외에서 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 예방 목적으로 허가돼 있다. 단 대부분의 NOAC은 초기 3상임상에 CHADS₂ 점수에 따라 허가됐다. 이에 진료지침에서는 죄근 국내외 가이드라인에서는 CHA₂DS₂-VASc 점수를 적용하고 있어서 NOAC 적응증도 CHA₂DS₂-VASc 점수로 적용한다고 설명했다. 이와 함께 비판막성 심방세동이라는 용어는 기계판막이나 중증도 이상 승모판 협착증이 제외된 심방세동을 의미한다는 점도 명확하게 했다.

진료지침에서는 CHA₂DS₂-VASc 점수가 뇌졸중 위험이 낮은 환자를 찾아내는데 다른 척보보다 우수하다고 말했다. 이에 진료지침에서는 성별을 제외하고 1개 이상의 위험인자를 가지고 있는 환자에게 장기간 항응고제 사용을 고려하도록 권고했다(class Ⅱa). 특히 CHA₂DS₂-VASc 남성 2점 이상, 여성 3점 이상일 경우 뇌경색 예방을 위해 경구용 항응고제 치료를 강력하게 권고했다(class Ⅰ, B). 단 진료지침에서는 국내 보험제도 상 CHA₂ DS₂-VASc 2점 이상인 경우 급여가 이뤄지고 있어서 CHA₂ DS₂-VASc 1점인 중증도 남성에서는 급여가 되지 않는다는 점을 덧붙였다.

이와 함께 출혈 위험인자에 대한 평가도 함께 시행할 것을 권고했다. 출혈 위험은 HAS-BLED 점수로 평가할 것을 제시했고, HAS-BLED 점수도 저위험군을 선별하는데 우수하다고 부연했다. 단 진료지침에서는 항응고요법으로 뇌졸중을 예방할 때 얻을 수 있는 임상적 혜택이 훨씬 크기 때문에 출혈 위험도 첨수가 높아도 항응고 치료를 중단하지 않을 것을 강조했다. CHA₂DS₂-VASc 점수와 HAS-BLED 점수는 2021년 대한부정맥학회 심방세동 진료지침의 내용을 적용했다.

NOAC 금기증

NOAC의 금기증에 관련해서는 우선 NOAC 3상임상에서 중등도 이상 류마티스 승모판 협착증을 동반한 심방세동이 제외 기준이었다는 점을 언급했다. 하지만 진료지침에서는 NOAC이 류마티스 승모판 협착증 환자에서 와파린에 비해 덜 효과적이고 와파린에 비해 상이한 결과를 보인다는 임상연구는 없다고 지적했고, 국내 후향적 관찰연구에서 NOAC은 와파린 대비 유사한 결과를 보였다는 점도 부연했다.

단 류마티스성 심질환 환자에서 와파린, 리바록사반, 아스피린 사용을 비교한 INVICTUS 연구 등 추가적인 근거가 나오기 전까지 중등도 이상의 승모판 협착증 환자에서 와파린이 표준치료라는 점을 분명히 했다. 그렇지만 와파린 치료가 불가능한 경우 환자에서는 사전동의를 획득한 후 NOAC을 신중하게 고려할 수 있다는 덧붙였다.

이와 함께 기계판막 치환술을 시행한 심방세동 환자에서 NOAC의 사용은 금기사항이고, 조직판막 치환술이나 판막 성형술을 받은 심방세동 환자에서 적절한 경구용 항응고제 선택은 쉽지 않다고 설명했다. 그렇지만 리바록사반, 에독사반은 조직판막 환자에서 비열등성을 입증했다며 조직판막 치환술 8~12주 후 발생한 심방세동 환자에서 사용할 수 있는 약물 중 하나로 꼽았다.

단 NOAC은 판막질환이 있는 환자와 판막질환이 없는 환자에서 와파린에 비해 상대적인 효과와 안전성을 입증했다며 심방세동 및 대부분의 판막 심장질환 환자에서 사용할 수 있다고 정리했다.

이번 진료지침에서는 경피적대동맥판막시술(TAVI) 환자에서 에독사반을 적용한 ENVISAGE-TAVI AF 연구 결과도 반영했다. 이 연구에서는 와파린 대비 복합 주요 임상사건에 대한 비열등성을 입증했다. 위장관출혈 위험의 비열등성을 입증하지 못했지만, 항혈소판제를 병용하지 않았거나, 에독사반 용량을 30mg으로 조정한 군에서는 위장관출혈 위험이 증가하지 않았다는 결과도 함께 제시했다. 이에 TAVI 환자에서도 NOAC 사용을 고려할 수 있다고 정리했다.

한편 폐쇄성 및 비폐쇄성 비후성 심근병증(HCM) 환자에서도 NOAC 치료가 적합할 수 있다는 가능성, 임신 중에는 금기이기 때문에 NOAC 시작 전 가임기 여성은 피임법을 시행해야 한다는 점, 소아에서 권장되지 않지만 체중이 50kg 이상인 청소년에서 고려할 수 있다는 점도 제시했다.

NOAC 시작 및 추적관찰

진료지침에서는 현재 사용한 모든 NOAC이 어느 정도 간과 신장에서 대사/배설된다며 처방 시 간과 신장 기능 확인을 주문했다. 이에 만성 신장질환 및 진행성 간질환을 이환하고 있는 경우 NOAC 용량 조절이 필요하다고 지적했다. 이와 함께 투여 전 혈액학적 기본 검사도 추적관찰도 참고자료로 하도록 했다. HAS-BLED 점수는 항응고 치료나 NOAC 용량 조절에 대한 근거는 아니라고 덧붙였다.

추가적으로 고령, 인지기능 장애, 낙상 위험이 높은 환자에 대한 내용도 언급했다. 진료지침에서는 고령, 인지기능 장애, 낙상 위험이 높은 항응고 치료는 지속해야 하고, 한다. 이에 최적의 NOAC 순응도를 유지하기 위해 낙상 위험 감소를 위한 조치가 필요하다고 덧붙였다.

상호작용

진료지침에서는 NOAC이 와파린에 비해 음식이나 타 약제들과 상호작용이 적음에도 불구하고 처방할 때 동반약물 및 동반질환의 약동학적 상호작용을 고려해야 한다고 당부했다. 대부분의 NOAC에 대한 중요한 상호작용 메커니즘은 장에서 흡수된 후 P-당단백질(P-gp) 수송체를 통해 위장관으로 재분비가 이뤄지고, P-gp는 NOAC의 활성화된 신장분비에도 관여한다. 진료지침에서는 NOAC이 심방세동 환자에게 많이 사용되는 P-gp 억제제(베라파밀, 드로네다론, 아미오다론, 라놀라진, 퀴니딘)와 P-gp 경로의 경쟁적 억제를 통해 혈장 농도를 증가시킬 수 있다고 지적했다. 또 사이토크롬 P(CYP) 450의 의존적 제거는 리바록사반과 아픽사반의 간청소율과 일부 관련이 있고, 강력한 CYP3A4 억제 또는 유도는 혈장농도에 영향을 미칠 수 있어서 상황에 따라 평가해야 한다는 점도 언급했다. 이에 진료지침에는 일반적으로 NOAC은 P-gp 및/또는 CYP3A4의 강력한 억제제와 함께 사용하지 않는 것이 좋고, 반대로 P-gp 및/또는 CYP3A4의 강력한 유도제(리팜피신, 카바마제핀 등)은 NOAC의 혈장수준을 현저히 감소시키기 떄문에 NOAC과의 병용은 피하거나 매우 주의하면서 사용해야 한다고 제시했다.

NOAC 사용 시 주의 사항 및 복용 순응도

NOAC 사용 시 주의 사항과 복용 순응도에 대한 내용도 정리했다. 우선 항응고제 전환 전략에 대해서는 NOAC에서 와파린으로 교체할 때 작용시간이 늦기 때문에 치료 목표의 INR에 도달하기 위해서 5~10일 정도의 기간이 소요되며 개인차가 크다고 지적했다.

따라서 적절한 INR에 도달할 때까지 NOAC과 와파린을 병용할 것을 권고했다. 또 NOAC은 INR 수치에 영향을 줄 수 있기 때문에 NOAC 복용하기 전 INR을 측정할 것을 당부했다. 또 NOAC 중단 후 2~3일 후에 INR을 재측정하고 INR이 2.0~3.0으로 유지되도록 했다.

PPI와 병용할 경우 경구용 항응고제 투여 환자의 상부 위장관 출혈 위험을 분석한 국내 후향 분석 결과, 와파린군에 비해 NOAC군은 주요 상부 위장관 출혈이 발생할 위험이 22% 낮았다. 상부 위장관 출혈의 가장 큰 위험 감소는 아픽사반 및 에독사반군에서 관잘됐다.

복약 순응도 관리의 중요성도 강조했다. 진료지침에서는 NOAC은 마지막 복용 후 12~24시간 이내에 항응고 효과가 감소하기 때문에 복약 순응도가 중요하다고 적시했다. 특히 신부전, 고령, 복합적 동반질환, 허약 또는 인지저하 등 동반질환이 있는 경우 NOAC 복용에 대한 정기적인 추적평가를 강력하게 권고했다. 와파린에 비해 NOAC의 중단율이 현저하게 낮다는 연구가 있었지만, NOAC 중단 그 자체는 여전히 중요한 문제로 작용할 수 있다는 것이다.

NOAC 복용 순응도는 38~99%로 나타나는데 NOAC 치료의 혜택을 현저하게 감소시킬 수 있다는 설명이다. 게다가 NOAC 복용 중단은 신기능장애, 연령증가, 높은 알코올 섭취량, 낮은 CHA₂DS₂-VASc 점수, 치료 비용과 연관된다고 지적했다.

COVID-19 관련 NOAC 사용

한편 이번 진료지침에서는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)과 연관된 NOAC 사용에 대한 내용도 정리했다. COVID-19 대유행 기간 중 NOAC은 비타민 K 길항제 항응고제보다 잠재적으로 중요한 혜택이 있는 것으로 보고됐다. NOAC의 경우 INR 모니티링을 위한 병원 방문이 필요하지 않아 의료 시스템에 대한 부담이 줄어들 수 있다는 이점이 있다.

단 진료지침에서는 NOAC 투약에도 적절한 관리가 필요하고, 위험인자가 수반되거나 동반질환으로 인해 COVID-19 감염이 발생할 수 있는 고위험 심방세동 환자의 경우 NOAC 사용이 권장되지 않을 수 있다고 덧붙였다.

한편 입원이 필요한 중증 COVID-19 감염이 발생한 NOAC 사용 환자의 경우 COVID-19 합병증을 예방하기 위해 항응고제 지속의 혜택이 크다며 신장기능 등을 포함한 임상적 악화양상 및 병용약물 간 상호작용 등을 주의깊게 관찰하고 필요 시 전문가의 확인 하에 저분자량 또는 미분획 헤파린으로의 전환이 권장된다.

COVID-19 예방 접종 시에는 접종 전 NOAC의 아침 복용량은 생각하고, 접종 후 2~5분 간 접종 부위에 강한 압력을 가한다. 고위험 뇌졸중 환자를 포함한 1일 1회 NOAC 복용 환자의 경우 예방접종 3시간 후 아침에 남겨둔 용량을 복용하도록 했고, 1일 2회 복용하는 NOAC의 경우 다음 번 예정된 용량을 복용하도록 했다.