아시아인·유증상·진행성 ICAS 동반 뇌졸중 예방전략은?

한림의대 김예림 교수(강동성심병원 신경과)는 최근 열린 대한뇌졸중학회 국제학술대회(International Conference STROKE UPDATE 2022)에서 ‘ICAS 동반 뇌졸중 환자에서 DAPT의 최적치료 선택’에 대해 강연했다. 김 교수는 두개내죽상동맥경화증(Intracranial Atherosclerosis, 이하 ICAS)과 뇌졸중 재발위험 증가의 연관성을 지적하는 것으로 강연의 포문을 열었다. ICAS가 허혈성 뇌졸중 재발의 주요원인으로 작용한다는 것인데, 특히 두 인자 간 연관성(ICAS → 뇌졸중)이 서양인 대비 아시아인에서 더 높은 빈도로 관찰된다는데 문제의 심각성이 있다. 김 교수의 설명에 따르면, 한국·중국·태국 등을 비롯한 아시아 지역·인종에서  ICAS의 발생률이 30~50%가량으로 10~19%의 두개외죽상동맥경화증(Extracranial Atherosclerosis, 이하 ECAS)과 비교하면 월등히 높은 수치다. 반면 백인·흑인·히스패닉계 미국인의 경우 반대의 양상이 관찰된다. 특히 정상(normal, 4.8%) 또는 안정된(stable, 12.5%) 상태와 달리 진행성(progressive, 38.5%) ICAS의 경우 뇌졸중 재발 상대위험도가 더 높은 것으로 나타났다. 여기에 더해 무증상(asymptomatic) 대비 증상이 있는(symptomatic) 두개내동맥협착증의 진행이 3배 정도 빠르다. 종합해 보면, 아시아인·유증상·진행성의 ICAS가 뇌졸중 재발위험 증가와 더 큰 연관성을 나타낸다는 결론이 가능하다.

ICAS 환자에서 DAPT 사용전략
: 뇌졸중 예방혜택 vs 출혈위험 

이 같은 임상관찰 데이터에 근거해 Lancet Neurol. 2022에서 제안하는 ICAS 환자 치료 algorithm에서는 증상성 ICAS 환자를 대상으로 두개내동맥협착이 50% 미만 또는 50~69%인 경우에 21일간의 이중항혈소판요법(DAPT)을 권고하고 있다. 한편 협착이 70~99%로 중증인 경우에는 90일간의 DAPT가 권고된다. 뇌졸중 예방을 위한 DAPT 전략이 혜택을 인정받으면서도 단기간 권고되는 것은 치료기간과 강도에 따른 출혈위험을 고려한 결정이다.

김 교수는 DAPT 전략의 뇌졸중 예방혜택과 출혈위험을 동시에 보여주는 사례로 CHANCE와 POINT 연구를 꼽았다. CHANCE 연구에서는 DAPT를 21일간 사용한 그룹에서 출혈위험 증가 없이 뇌졸중 재발위험이 감소하는 효과를 보였으나, DAPT 전략을 90일까지 사용했던 POINT 연구에서는 뇌졸중 재발감소와 함께 출혈위험이 유의하게 증가했다. 또한 두 연구의 Pooled analysis 결과에 따르면, 뇌졸중 재발감소 효과가 21일까지로 제한적이었다는 설명이다.

실로스타졸 DAPT 장기간 적용

김 교수는 뇌졸중 재발예방을 위해 장기간 적용되는 DAPT 전략의 혜택을 검증한 대표적 사례로 CSPS.com 연구를 소개했다. 이 연구에는 아스피린 또는 P2Y12억제제와는 다른 기전의 항혈소판제 실로스타졸이 DAPT 전략의 하나로 사용된 것이 특징이다.

연구에서 대상환자들은 아스피린(81~100mg), 클로피도그렐(50~75mg) 단독군 또는 실로스타졸 + 아스피린, 실로스타졸 + 클로피도그렐 병용군으로 무작위 분류됐다. 유효성 1차종료점(primary endpoint)은 허혈성 뇌졸중 재발위험을, 안전성은 중증 또는 치명적인 출혈위험을 평가했다.

평균 17개월 추적관찰 결과, 허혈성 뇌졸중 재발률은 실로스타졸 병용군 3%, 항혈소판제 단독요법군 7%로 실로스타졸 병용시 상대위험도가 51% 감소했다(HR 0.49, P=0.0010). 뇌졸중, 심근경색증, 혈관 원인 사망 등을 종합적으로 평가한 결과 역시 실로스타졸 병용요법군에서 항혈소판제 단독요법군 대비 48% 낮은 상대위험도를 보였다(HR 0.52, P=0.0008).

한편 중증 또는 치명적인 출혈 발생률은 실로스타졸 병용군에서 항혈소판제 단독요법 대비 34% 낮은 경향을 보인 가운데 통계적으로 유의미한 차이는 아니었다(HR 0.66, P=0.35).

ICAS 동반 뇌졸중

강연에서는 ICAS를 동반한 뇌졸중 환자를 대상으로 한 CSPS.com 연구의 하위분석 결과도 소개됐다. CSPS.com 대상환자 중 50% 이상 두개내동맥협착증(ICAS) 그룹을 따로 분류해 실로스타졸 DAPT 전략과 아스피린 또는 클로피도그렐 단독군의 효과를 비교한 것이다.

하위분석 결과, 병용군과 단독군 사이에 허혈성 뇌졸중 재발위험에 유의한 차이가 관찰됐다(5.6% vs 11.9%, HR 0.47, P=0.0312). 실로스타졸 병용군에서 뇌졸중 상대위험도가 53% 감소한 것. 뇌졸중·심근경색증·혈관사망의 복합빈도에서도 실로스타졸 병용군의 상대위험도가 52% 유의하게 낮았다(7.7% vs 14.5%, HR 0.48, P=0.0201). 중증 또는 치명적인 출혈위험은 두 군 간에 유의한 차이가 없었다.

한편 TOSS 2 연구에서는 실로스타졸 + 아스피린과 클로피도그렐 + 아스피린 병용그룹 간에 증상성 ICAS의 진행 예방효과를 비교·평가했다. 그 결과 실로스타졸 병용군에서 클로피도그렐 병용군 대비 증상성 ICAS의 진행이 덜한 경향(trend of less progression)이 있었으며, 퇴행은 더 많이(more regression) 관찰됐다는 것이 김 교수의 설명이다.

AHA·ASA 뇌졸중 가이드라인 - 2021

실로스타졸 DAPT 전략의 뇌졸중 및 ICAS 예방효과에 대한 연구들이 등장함에 따라, 아시아 지역 뿐 아니라 국제 뇌졸중 가이드라인에서도 실로스타졸의 이름이 언급되고 있다. 김 교수는 미국심장협회(AHA)·뇌졸중협회(ASA)가 지난 2021년 발표한 뇌졸중 2차예방 가이드라인에서 실로스타졸이 언급되며 권고안에 이름을 올렸다고 밝혔다.

가이드라인에는 “두개내동맥협착 50~99%에서 기인한 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA) 환자에서 뇌졸중 재발위험을 줄이기 위해 아스피린 또는 클로피도그렐에 실로스타졸 200mg/day 요법의 추가를 고려해볼 수도 있다(권고등급 2b)”고 언급돼 있다.

실로스타졸 DAPT 타이밍

김 교수는 최종적으로 CSPS.com 결과를 놓고 “실로스타졸 기반의 장기간 DAPT 전략이 아스피린이나 클로피도그렐 단독요법과 비교해 뇌졸중 재발예방에 더 효과적이었다”고 밝혔다. 또 연구의 사후분석 결과를 인용, “실로스타졸 기반 DAPT 전략은 뇌졸중 발생 후 15~180일 이내에 시작하는 것이 8~14일 후 시작과 비교해 출혈위험 증가 없이 뇌졸중 재발을 예방하는데 더 효과적이었다”고 부연했다.

즉 첫 뇌졸중 발생 후 15일이 지난 시점부터 실로스타졸 기반의 DAPT 치료를 시작하는 것이 출혈위험 증가 없이 뇌졸중 2차예방 효과를 극대화시킬 수 있는 방편이라는 설명이다.