GERD 검사결과에 따른 맞춤형 치료전략 제시

지난해 J Neurogastroenterol Motol지에 게재된 위식도역류질환(GERD) 진단 및 치료 진료지침(2020 Seoul Consensus on the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease)이 Korean J Med 2022년 4월호에 게재됐다. 컨센서스식으로 발표된 이번 GERD 진료지침에서는 최근의 객관적 검사를 통한 GERD 진단이 강조되는 등 변화가 있었고, 한국을 비롯한 아시아권의 GERD 진단과 치료에도 관련 근거를 검토하고 메타분석을 적용해 정의부터 치료전략까지 폭넓은 분야의 권고사항을 업데이트했다. 대표적으로 GERD에 관련된 다양한 정의와 함께 아시아인을 대상으로 한 논문의 메타분석을 통해 식도산노출시간에 대한 참조 범위 상한은 3.2%로 정했고, 원위부 식도의 기저 임피던스 값과 역류 후 삼킴유발 연동파 지수 등의 임피던스 검사 지표가 진단에 도움이 될 수 있다는 점을 강조했다. 또 프로톤펌프억제제(PPI)와 함께 칼륨경쟁적 위산분비억제제(P-CAB), 기타 약물, 내시경적인 치료 및 항역류수술을 GERD 치료전략으로 제시했다.

배경

진료지침에서는 GERD를 위내용물의 역류로 인해 불편한 증상이 발생하거나 합병증이 동반되는 질환이라고 설명했다. 이전에는 GERD를 비미란성 역류질환(NERD), 미란성 역류질환(ERD), 바렛식도의 하부 질환 스펙트럼의 질병으로 추정했지만, 최근에는 위식도접합부의 기능부전, 저압력 하부식도괄약근, 식도열공탈장, 누운 자세에서 발생하는 역류, 식도산청소능 저하 등 여러 병인에 의해 유발되고 다양한 임상적 양상을 포괄하는 질환으로 정의가 바뀌고 있다고 설명했다. 이와 함께 로마기준 IV에서는 식도산도검사에 따라 NERD를 병적 위산 역류로 인한 ‘진성 비미란성 역류질환(true non-erosive reflux esophagitis)’과 병적인 기준에 합당하지 않지만 역류와 증상이 연관이 있는 ‘역류 과민성(reflux hypersensitivity)’, 위식도 역류와는 무관한 ‘기능성 가슴쓰림(functional heartburn)’으로 분류하고 있다고 부연했다. 또 위식도 역류 증상이 내시경이나 식도산도검사 결과와 일치하지 않고, 검사에서 역류의 근거가 없어도 식도과민성이나 인지 과잉(cognitive hypervigilance)이 있는 경우 역류 증상이 나타날 수 있다는 점도 언급했다.

추가적으로 진료지침에서는 GERD를 임상적 표현형에 따른 발병 기전에 따라 다른 치료 접근이 필요하고, 만성적이고 재발이 흔해 장기간 산분비억제제 사용이 필요한 질환이라는 점을 강조했다. 또 GERD 치료는 사회경제적 부담, 약제 사용과 연관된 부작용, 불필요한 항역류수술을 야기할 수도 있어 적절한 치료를 하는 것이 중요하다는 점에도 무게를 뒀다.

정의 

진료지침에서는 질환의 정의, 역학, 진단, 치료에 대해 22개의 권고사항을 제시했다. 권고사항은 근거와 함께 권고사항에 대한 전문가 의견도 함께 기술했다. 먼저 정의 부분에서는 GERD, NERD, 불응성 GERD, 역류과민성, 기능성 가슴쓰림, GERD 식도 외 증상 등에 대한 권고사항을 제시했다.

- GERD

진료지침에서는 GERD를 위 내용물이 식도나 구강으로 역류해 불편한 증상이나 합병증이 유발되는 질환이라고 정리했다. 이에 대해서는 근거수준이나 권고강도는 적용하지 않았다. 단 전문가 의견에서 91.1%가 전적으로 동의한 것으로 나타났다.

진료지침에서는 이 정의는 2006년 몬트리올 합의의 정의를 채택한 것이고, 역류증상이 있지만 환자가 별로 불편하게 느끼지 않을 경우 GERD로 진단하지 않는다고 부연했다.

- NERD

NERD는 내시경 검사에서 식도 점막 손상이 관찰되지 않지만, 24시간 보행성 식도산도-임피던스 검사에서 비정상적으로 증가된 위식도 역류를 보이면서 불편한 역류 증상이 있는 경우로 정의했다. 이에 대해서도 근거 수준 및 권고 강도는 적용하지 않았다. 전문가 의견에서는 전적으로 동의한 비율이 75.6%였다.

진료지침에서는 NERD 환자 중 약 70%에서는 내시경 검사에서 미란성 식도염을 보이지 않는다고 권고사항의 내용을 부연했다. 이와 함께 역류 증상들이 위산 역류와 연관성을 보이는 경우나 위산분비억제제 투여에 증상 호전을 보이는 경우 더욱 가능성이 높다고 덧붙였다.

- 역류 과민성

역류 과민성은 병적으로 증가된 위식도 역류는 없으나 생리적 역류로 인해 가슴쓰림이나 흉통이 발생하는 경우로 정의했다. 이에 대해서도 근거 수준 및 권고 강도는 적용하지 않았고, 전문가 의견은 전적으로 동의함(62.2%), 대체로 동의함(35.6%)으로 나타났다.

역류 과민성은 로마기준 Ⅳ에서 처음으로 도입된 개념이다. 위산분비억제제에 대한 반응 여부와는 상관이 없고, 비슷한 증상을 유발할 수 있는 식도의 구조적 이상, 호산구 식도염 및 주요 식도 운동 장애가 없으면서 증상은 6개월 이상 이전에 시작됐고, 지난 3개월동안 1주 2회 이상 발생해야 한다고 부연했다.

- 기능성 가슴쓰림

기능성 가슴쓰림은 흉골 뒤쪽으로 타는 듯한 불편감이나 통증이 있으나 GERD가 없고 위산분비억제제에도 증상이 완화되지 않는 경우로 정의했다. 근거 수준 및 권고 강도는 제시하지 않았고, 전문가 의견은 전적으로 동의함(46.7%), 대체로 동의함(37.8%), 미정(13.3%), 대체로 동의하지 않음(2.2%)으로 나타났다. 진료지침에서는 식도산도검사 혹은 24시간 보행성 식도산도-임피던스 검사에서 GERD에 합당한 소견이 없는 경우라고 부연했다. 이와 함께 가슴쓰림을 유발할 수 있는 주요 식도 운동 장애 혹은 식도의 구조적 이상 및 호산구 식도염이 없어야 하며, 증상은 최소한 6개월 이전에 시작되었고, 지난 3개월 동안 일주일에 2회 이상 발생해야 한다고 덧붙였다.

- 불응성 GERD

불응성 GERD에 대해서는 표준 용량의 위산분비억제제를 8주 이상 투여했음에도 증상이 지속되는 경우로 정의했다. 근거 수준은 낮음, 권고 강도는 강함이었다. 전문가들도 전적으로 동의함(37.8%), 대체로 동의함(57.8%)으로 의견을 모았다.

단 진료지침에서는 아직까지 불응성 GERD를 진단하기 위한 위산분비 억제제의 투여 용량과 투약 기간, 증상 호전 정도를 평가하는 방법 등과 관련해 합의된 기준은 없다는 점도 언급했다. 대부분 이전 연구에서는 PPI 표준용량 또는 표준용량 2배를 복용했음에도 반응이 없거나 부족한 경우를 불응성으로 정의했고, 치료반응 평가기간은 4~12주로 다양하게 적용했다. 한편 불응성 GERD는 대략적으로 약 40%로 나타나고, NERD에서 더 흔하게 발생한다. 국내 연구에서 8주간 PPI 치료에 반응하지 않은 환자 비율은 NERD에서 19.5%, 미란성 역류질환에서 10.2%로 나타난 바 있다.

- GERD 식도 외 증상

GERD의 식도 외 증상에 대한 내용도 정리했다. 권고사항에서는 GERD는 기침, 천식, 쉰 목소리 또는 비심인성 흉통과 같은 다양한 식도 외 증상을 유발할 수 있다. GERD의 식도 외 증상은 전형적인 증상을 동반하거나 동반하지 않을 수 있다. 근거 수준 및 권고 강도는 제시하지 않았고, 전문가들은 전적으로 동의함(62.2%), 대체로 동의함(35.6%)에 의견을 모았다.

진료지침에서는 GERD에 의한 만성 기침은 위 내용물의 기도 흡인에 의한 직접적인 자극과 위식도 역류로 하부 식도의 미주신경이 자극돼 기관지 경련이 유발되는 간접적인 자극에 의해 발생한다고 말했다. 또 인후두 역류는 성대와 주변 조직에 영향을 주고 쉰목소리와 목 이물감 등의 증상을 유발할 수 있다는 점도 덧붙였다.

역학 및 진단

- 역학

진료지침에서는 GERD 유병률이 아시아 국가에서 증가하고 있다고 강조했다(중등도, 적용불가). 아시아 국가에서 시행된 연구를 메타분석한 결과 GERD 유병률은 2000~2009년 11.0%, 2010~2019년 15.0%로 유의하게 증가한 것으로 나타났다. 또 건강검진 수검자를 대상으로 한 연구에서도 2000~2009년 6.0%, 2010~2019년 15.0%로 유의하게 증가한 것으로 나타났다.

- 진단 설문지

진단 설문지가 GERD 진단에 유용하다는 권고사항도 제시했다. 하지만 근거수준은 낮고, 권고강도도 약한 것으로 정리됐다. 전문가들은 전적으로 동의함(20.0%), 대체로 동의함(66.7%), 미정(8.9%), 동의하지 않음(4.4%)으로 의견을 보였다, 진단목적으로 유용성이 검증되고 여러 언어로 번역된 진단 설문지로는 GerdQ, Reflux Disease Questionnair를 꼽았다. 특히 GerdQ는 8점 이상인 환자의 내시경, 보행성 식도산도검사, PPI 투약반응 정도를 종합한 진단 검사법으로 80% 수준의 진단 정확도를 보인다고 덧붙였다.

- 검사

GERD 검사전략으로는 PPI 검사, 상부위장관 내시경, 24시간 보행성 식도산도-임피던스 검사, 식도산노출시간, 식도내압검사를 제시했다. 전형적인 GERD 증상이 있는 환자에서는 표준 용량 PPI를 2주간 사용하는 검사가 GERD 진단에 민감하고 실용적인 방법이라고 권고했다(중등도, 강함 / 전적으로 동의함 35.6%, 대체로 동의함 60.7%). 17개 연구결과를 메타분석한 결과 PPI 검사의 민감도는 78%, 특이도는 40%로 나타났다. 용량 및 치료기간은 민감도와 특이도에 영향을 미치지 않았다. 단 비전형적인 증상을 보이는 환자에서는 반응률이 떨어진다고 언급했다.

상부위장관 내시경 및 조직 생검은 GERD 진단과 다른 기질적 질환 배제를 위해 권고했다(매우 낮음, 강함 / 전적으로 동의함 53.3%, 대체로 동의함 42.2%, 미정 2.2%, 대체로 동의하지 않음 2.2%). 단 진료지침에서는 GERD 진단을 위한 생검의 시행은 일반적으로 권장하지 않았다. 내시경 검사 시 조직생검으로 확인 및 감별할 수 있는 기질적 질환으로는 소화성 협착, 식도의 악성 종양, 바렛식도, 호산구성 식도염 등을 꼽았다.

장분절 바렛식도 환자에게도 상부위장관 내시경 추적 검사 시행을 권고했다(매우 낮음, 강함 / 전적으로 동의함, 40.0%, 대체로 동의함, 48.9%, 미정 6.7%).

24시간 보행성 식도산도-임피던스 검사는 PPI 치료에 반응하지 않는 위식도 역류 증상의 감별 진단, 항역류수술 전 GERD 진단을 위해 권고했다(매우 낮음, 높음 / 전적으로 동의함 73.3%, 대체로 동의함 24.4%, 미정 2.2%). 특히 진료지침에서는 24시간 보행성 식도산도-임피던스 검사가 비미란성 역류질환, 역류 과민성, 기능성 가슴쓰림을 감별하는데 유용하다고 강조했다. 또 1일 1회 이상 PPI 치료에 반응하지 않는 환자의 절반 이상이 역류 증상과 상관관계가 없는 기능성 가슴쓰림이었다는 자료를 근거로 임상적 필요성도 높다고 언급했다.

이와 함께 24시간 보행성 식도산도-임피던스 검사에서 식도산노출시간 4% 이상일 경우는 아시아 성인에서 병적인 산역류로 판단할 수 있다는 점도 권고사항으로 제시했다(중등도, 약함 / 전적으로 동의함 20.0%, 대체로 동의함 68.9%, 미정 11.1%). 진료지침에서는 정상인을 대상으로 한 19개 연구를 메타분석한 결과를 기반하고 있지만, GERD 증상을 유발하는 병적 기준인지에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다고 부연했다.

식도내압검사는 식도의 연동 기능을 평가하고 다른 식도운동질환을 감별하는 데 유용하다고 권고했고, 이 역시 항역류수술 전 시행을 권고했다(낮음, 높음 / 전적으로 동의 57.8%, 대체로 동의 37.8%, 미정 4.4%). 여기에 더해 리옹 합의에서는 24시간 동안 80회 이상의 역류 발생건수가 있을 경우 비정상으로 판단할 것을 제안했으나, 기준 이상의 역류 발생수가 임상 진단에 어떤 추가적인 의미를 가지는지에 대해서는 명확하지 않아 총 역류 횟수는 식도산노출시간값으로 명확한 진단을 내리기 어려운 환자에서 보조적인 정보로 사용하도록 정리했다.

추가적으로 원위부 식도의 기저 임피던스 값과 역류 후 삼킴유발 연동파 지수 등의 임피던스 검사 지표는 GERD의 진단에 도움을 줄 수 있다는 권고사항도 제시했다(낮음, 약함 / 전적으로 동의 11.1%, 대체로 동의 68.9%, 미정 20.0%).

치료

- 체중 감량

치료 관련 권고사항에서는 우선 체중 감량이 과체중 또는 비만 환자에서 GERD 증상을 호전시킨다고 제시했다(중등도, 강함 / 전적으로 동의 80.0%, 대체로 동의 17.8%, 미정 2.2%). 진료지침에서는 과체중과 비만이 복강 내 압력을 증가시켜 식도 열공탈장과 GERD를 발생시킨다고 적시했고, 최근 연구에서도 비만 환자에서 GERD 유병률이 명확하게 높았다는 점도 언급했다.

- PPI 치료전략

GERD 초기 치료전략으로는 표준 PPI 1일 1회 전략을 4~8주 투여를 제시했다(높음, 강함 / 전적으로 동의 77.8%, 대체로 동의 22.2%). 진료지침에서는 미란성 역류질환 환자에서 70~80%, NERD 환자의 60%에서 완전한 증상 완화를 유도할 수 있다고 설명했다. 단 반대로 GERD 환자 20~40%는 표준용량 PPI에도 증상 호전을 보이지 않았다는 점도 언급했다.

여기에 더해 진료지침에서는 PPI와 H2수용체길항제를 비교했을 때 미란성 식도염에서 PPI가 H2수용체길항제 대비 증상조절과 점막회복에 더 뛰어난 효과를 보였고, 비미란성 역류질환에서도 PPI가 H2수용체길항제 대비 더 뛰어난 역류증상 완화효과를 보였다.

PPI 2배 용량 전략은 표준 용량 PPI에 적절한 반응을 보이지 않는 환자에게 적용하도록 했다. 이들에게 효과적일 수 있다는 설명이다(보통, 약함 / 전적으로 동의 42.2%, 대체로 동의 53.3%, 미정 2.2%, 대체로 동의하지 않음 2.2%). 두 배 용량은 아침과 전략 식사 전에 투여하는 1일 2회 전략을 적용하도록 했고, 내시경적 치료율을 평가한 연구에서 두 배 용량의 PPI 전략이 표준용량 PPI 전략 대비 유의하게 높은 치료율을 보였다.

이와 함께 다른 종류의 PPI로 전환하는 전략에 대한 근거는 제한적이라는 점도 언급했다. 진료지침에서는 오메프라졸 20mg, 란소프라졸 30mg, 판토프라졸 40mg, 라베프라졸 20mg, 에스오메프라졸 40mg을 표준 용량으로 정리했고, 전반적으로 유사한 효과를 보이지만 미란성 GERD에서는 에스오메프라졸의 혜택이 큰 것으로 나타났다고 덧붙였다.

PPI 치료의 장기 유지요법에 관련해서는 비미란성 역류질환과 경증의 미란성 역류 질환에서 PPI 장기 유지요법을 필요 시 유지요법과 매일 투여 요법으로 적용했을 때 비슷한 효과를 보였다고 정리했다(보통, 약함 / 전적으로 동의 31.1%, 대체로 동의 57.8%, 미정 11.1%).

이와 함께 전형적인 위식도 역류 증상을 동반하는 비심인성 흉통 환자에게도 PPI를 권장했다(보통, 강함 / 전적으로 동의함 46.7%, 대체로 동의 51.1%, 미정 2.2%). 세부적으로는 8주간 1일 2회 표준용량 PPI를 적용하도록 했다. 하지만 위식도 역류 음성군의 비심인성 흉통에 대해서는 PPI가 효과가 없다는 연구결과를 덧붙였다. 바렛식도에서의 PPI 적용에 대해서도 정리했다. 바렛식도의 경우 대부분 서구권 국가에서 시행돼 기존 연구결과를 아시아 환자에게 일반적으로 적용하기 어려웠고, 아시아의 바렛식도의 유병률은 상대적으로 낮은 데다가 형태도 차이를 보인다고 지적했다. 이에 아시아에서 바렛식도 환자에서 PPI의 영향에 대해서는 향후 추가적인 연구가 필요하다고 설명했다.

한편 PPI로 인한 비정상적인 장내 세균 증식 유도, 클로스트리디움 디피실 등 세균 감염 증가 등 잠재적인 위험에 대해서는 올바르게 PPI를 사용할 경우 위험보다 이득이 더 크다고 강조했다. 하지만 가능하다면 효과를 볼 수 있는 최소 용량과 사용 기간을 고려할 것을 당부했다.

- P-CAB

칼륨경쟁적 위산분비억제제(P-CAB)는 PPI와 대등한 효과를 가지고 있고, GERD의 초기 치료로 사용할 수 있다고 권고했다(중등도, 강함 / 전적으로 동의함 66.7%, 대체로 동의함 33.3%). 진료지침에서는 P-CAB 제제인 테고프라잔, 보노프라잔의 근거들을 분석해 심한 미란성 역류질환에서 PPI보다 효과가 뛰어날 수 있다고 언급했다. 단 장기 유지요법의 효과나 장기적 안전성에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다고 덧붙였다.

- 기타 치료전략

권고사항으로 정리하지는 않았지만, 진료지침에서는 추가적인 치료전략에 대해서도 정리했다. PPI 치료 중 야간산분비돌파가 발생했을 경우 H2수용체길항제를 취침 전에 추가 투여하는 전략도 고려할 수 있다고 제시했다. 단 관련 근거에 포함된 연구 대상자수가 제한적이어서 일반화하기 힘든 부분이 있기 때문에 선택적으로 시도할 것을 당부했다.

PPI에 위장관운동촉진제를 병용하는 전략에 대해서도 다양한 연구들이 진행됐지만, 연구들의 표본 크기가 다양하고 분석 방법도 다양해서 연구결과를 해석하는데 제한점이 높다고 설명하며 위장관운동촉진제 병용전략의 경우 합의에 도달하지 못했다고 설명했다.

바클로펜의 경우 1일 2회 PPI 치료에도 반응이 없는 GERD 환자에게 5~20mg 용량

1일 3회 투여전략으로의 적용을 고려하도록 했다. 어지럼증, 피로, 졸음 등 신경학적 부작용이 있지만 경증~중등증 수준이었다.

알지네이트(Alginate)는 연구를 통해 위산 주머니 제거 또는 감소, 제산제 대비 유사한 수준의 효과를 보고해 GERD 환자에게 유용하게 사용할 수 있는 약물로 소개했다.

내시경 치료는 약물요법에 반응하지 않는 GERD 환자에게 시도할 수 있는 최소 침습치료법으로 제시했다. 내시경 치료법은 1) 내시경적 위추벽성형술(endoscopic fundoplication) 2) 내시경적 고주파 에너지 전달(endoscopic radiofrequency procedure; Stretta) 3) 항역류 내시경 점막절제술(anti-reflux mucosectomy)의 3가지 카테고리로 분류된다.

- 항역류수술

마지막 권고사항은 항역류수술에 대한 내용을 제시했다. 진료지침에서는 GERD 환자의 증상 치료 및 삶의 질 개선을 위해 PPI 대체 치료로 항역류수술을 사용할 수 있다고 권고했다(중등도, 약함 / 전적으로 동의함, 22.2%, 대체로 동의함 60.0%, 미정 15.6%, 대체로 동의하지 않음 2.2%). 전향적 연구에서 항역류수술은 PPI 치료보다 낮은 식도 위산노출 및 높은 하부식도 괄약근 압력 유지를 보여줬다. 또 항역류수술과 약물치료의 비용 효과를 비교한 연구에서는 중장기적으로 항역류수술이 비용 효과적인 이익을 가지고 있다는 결과를 보여주기도 했다.