위장관질환 관리전략의 새로운 조류(潮流)

위장관질환 관리전략의 새로운 흐름 위장관질환 관리전략에 새로운 조류(潮流)가 밀려오고 있다. 새로운 흐름은 지속적으로 논의돼 온 맞춤치료 접근전략, 수년간 축적된 연구들, 그리고 새로운 치료전략이 한데 어우러진 결과물이다. 새로운 조류는 대표적인 위장관질환인 위식도역류질환(GERD), 과민성장증후군(IBS), 위염(gastritis)의 업데이트된 치료전략에서 두드러지게 나타나고 있다. GERD에서는 새로운 치료 알고리듬과 새로운 치료전략이, IBS에서는 최신 근거와 허가사항을 반영한 치료약물 가이드라인이, 위염에서는 새로운 치료전략들이 조류를 이끌고 있다. 특히 위암 발생률이 높은 우리나라의 상황을 감안하면 다양한 위장관질환에 대한 효율적인 관리는 위암 예방으로도 이어질 수 있을 것으로 기대되고 있다.

국내 위암 발생률 및 검진 현황

국립암센터 위암센터에서 국내 위암 검진사업 현황을 정리한 논문(J Korean Med Assoc. 2022)에 따르면 위암은 우리나라에서 가장 많이 발생하는 암이다. 암등록통계자료에 따르면 위암은 2018년까지 우리나라 연간 전체 암 발생 중 1위에 해당하는 암종이다. 2019년에는 갑상선암, 폐암에 이어 3위의 암종으로 확인됐지만, 발생자수에 큰 변화는 없었다.

이에 비해 위암으로 인한 연령표준화 사망률은 1999년 10만명당 29.4명으로 1위였지만, 이후에는 지속적으로 감소해 2019년에는 10만명당 8.3명으로 폐암, 간암, 대장 및 직장암에 이어 4위로 보고됐다. 이와 같은 맥락에서 위암 5년 상대 생존율도 77.5%로, 1995년 43.9%에 비해 33.6% 향상된 것으로 나타났다.

이렇듯 위암 사망률은 지속적으로 감소하고 있고, 2010년 이후로 발생자수도 감소추세를 보이고 있다. 하지만 국립암센터 위암센터는 연간 위암 발생자수가 3만명 내외로 유지되고 있고, 위암 환자 중 10%는 5년 생존율이 10% 미만으로 예후가 아주 나쁜 원격전이 상태에서 진단되고 있다며 관리가 중요한 암이라고 강조했다.

국내 암검진사업의 목적은 조기에 발견, 치료해 사망률을 줄이는 것이다. 현재는 기본적으로 위내시경 검사를 시행하고, 위내시경 검사를 실시하기 어려운 경우 위장조영촬영술을 선택적으로 시행하는 전략을 적용하고 있다. 분석결과 위내시경 검진 횟수가 증가할수록 위암 사망위험 감소효과가 유의하게 증가했다. 추가적으로 내시경 검진을 통해 식도암 사망률 감소효과도 얻을 수 있는 것으로 나타났다. 하지만 국립암센터 위암센터는 현재의 검진사업이 발암원을 막는 1차 예방이 아니기 때문에 위암으로 인한 사회경제적 부담을 개선하기 위해서는 검진전략에 변화가 필요하다고 제언했다.

GERD Personalized Therapy

GERD는 우리나라를 비롯한 아시아 지역에서 꾸준히 증가하는 경향을 보이고 있는 대표적인 위장관질환이다. GERD는 증상 재발률이 높아 장기간 치료가 필요한 경우도 많고, 이에 따라 치료에 효과를 보이지 않는 불응성 환자도 적지 않다.

이를 개선하고자 GERD의 맞춤치료 전략에 대한 논의가 지속적으로 진행돼 왔다. 큰 틀에서 환자의 증상 및 검사결과 등을 종합적으로 평가해 정확하게 진단하고, 진단에 따라 적절한 치료전략을 선택하는 접근 방식이다. 이런 맞춤치료의 방식을 대표적으로 보여주는 예로는 서울 GERD 합의문(2020 Seoul GERD Consensus)을 들 수 있다.

서울 GERD 합의문에서는 정확한 분류를 위해 GERD를 비롯해 비미란성 역류질환(NERD), 역류과민성, 기능성 가슴쓰림, 불응성 GERD 등에 대한 정의를 우선 정리했고, GERD 환자의 정확한 진단을 위해 증상평가와 함께 PPI 검사, 상부위장관 내시경, 24시간 보행성 식도산도-임피던스 검사, 식도산노출시간, 식도내압검사를 적용할 것을 강조했다.

핵심은 GERD 분류와 검사방법을 기반으로 한 치료 알고리듬이다. 알고리듬에서는 단계적 환자 평가를 통한 정확한 GERD 진단을 강조했다. 우선 전형적 또는 비전형적 증상 여부를 확인하고 이후 프로톤펌프억제제(PPI) 검사, 내시경 검사(필요할 경우 조직생검) 시행을 권고했다. 검사들을 거쳐 GERD로 확인된 환자에게는 PPI, 칼륨경쟁적 위산분비억제제(P-CAB), 위장관운동촉진제, 바클로펜, 알지네이트, 항역류수술 등 치료전략을 시행하도록 했다. GERD로 확인되지 않은 경우에는 pH 임피던스 검사를 통해 NERD, 역류 과민성, 기능성 가슴쓰림 여부를 확인하고 적절한 치료전략을 적용하도록 했다.

2021년에 발표된 일본 GERD 가이드라인에서도 이와 동일한 방향이 제시됐다. 일본 가이드라인에서는 GERD 의심환자, 중증 역류성 식도염, 경증 역류성 식도염, NERD 등에 대한 정의 를 제시했다. 치료 알고리듬도 중증 역류성 식도염, 경증 역류성 식도염, NERD, 내시경 검사없는 GERD에 대해 개별적인 알고리듬을 제시했다.

P-CAB as New Wave

새로운 위산분비억제제인 P-CAB이 주요 약물로 권고됐다는 점도 맞춤치료의 흐름에 힘을 실어주고 있다. P-CAB은 PPI의 임상적 제한점을 극복할 수 있는 대안으로 주목받고 있다. PPI가 임상 현장에서 널리 사용되고 있지만, 약물의 지연된 작용, 불안정한 산억제, 야간 산돌파에 대한 낮은 조절력, 투여 시점의 제한, CYP2C19 대사를 통한 약물상호작용 위험 등이 제한점으로 지적되고 있다.

이에 비해 P-CAB은 첫 번째 투여부터 최대 효과를 보이는 빠른 산억제효과를 보이고, 식사와 무관하게 투여할 수 있으며, 야간 산돌파에도 효과적으로 대응할 수 있다. 특히 CYP2C19로 대사되지 않아 CYP2C19 관련 약물상호작용 위험이 거의 없다는 점도 강점으로 꼽힌다.

이에 최근의 진료지침에서도 주요 약물로 권고되고 있다. 서울 GERD 합의문에서는 P-CAB을 PPI와 대등한 효과를 가지고 있는 약물로 소개했고, GERD의 초기 치료로 사용할 수 있다고 권고했다.

일본 GERD 가이드라인에서도 P-CAB을 사용가능한 약물로 권고했다. 경증 역류성 식도염에는 PPI나 P-CAB을, 중증 역류성 식도염에는 P-CAB을 초치료전략으로 사용하도록 권고했다. 또 초치료에 반응이 있는 경증 역류성 식도염 환자의 장기관리에도 P-CAB을 PPI와 동일하게 적용할 수 있다고 적시했다.

‘혜택＞위험’ 확인한 PPI

GERD 관리전략에서 P-CAB이 중용되고 있지만, PPI의 입지는 변함이 없다. 오랜기간 사용돼 온 만큼 효과와 안전성을 뒷받침해주는 근거가 탄탄하다는 평이다. 미국소화기학회(ACG) 2021 GERD 가이드라인은 PPI의 임상적 입지를 보여주고 있다.

가이드라인에서는 PPI가 GERD 치료에 가장 효과적인 약물요법이라는 점을 전제했다. 이어 일부 연구들에서 장기간 PPI 사용이 장내 감염, 폐렴, 위암, 골다공증 관련 골절, 만성 신장질환, 명확한 비타민 및 미네랄 결핍, 심장발작, 뇌졸중, 치매, 조기 사망 등의 유해사건과의 연관성이 보고됐다는 점을 언급했다. 하지만 장기간 PPI의 안전성 문제를 지적한 연구들이 결격사유가 있어서 명확한 결과를 제시해주지 못하고 있다고 강조했다. 또 PPI와 유해사건 간 인과관계도 확인되지 못했고, 높은 품질의 연구들에서는 PPI는 장내감염을 제외하고는 유해사건과 연관성이 없는 것으로 나타났다는 점도 분명히 했다. 종합적으로 ACG는 “PPI의 혜택이 이론적인 위험보다 더 크다는 근거가 구축돼 있다”고 정리했다.

PPI, 병용전략 통한 새로운 흐름

PPI의 약점을 보완하기 위한 전략들도 새로운 흐름을 만들고 있다. 효과를 지속하기 위한 지속형 PPI가 널리 사용되고 있는 가운데 최고 효과에 도달하기까지 시간이 필요하다는 태생적 약점을 극복하기 위해 제산제와 병용하는 전략이 제시돼 있다. 에스오메프라졸과 탄산수소나트륨 복합제가 대표적으로 관련 연구에서는 에스오메프라졸 단독요법 대비 최고 혈중농도 도달시간이 3배 가량 빠른 것으로 나타났다.

이와 함께 최근에는 4상임상을 통해 NERD에서도 효과를 보고했다. 연구에서 에스오메프라졸/중탄산나트륨은 에스오메프라졸 대비 4주 시점 가슴쓰림 완치율에서 비열등성을 입증했다(P=0.737). 추가적으로 4주 시점의 가슴쓰림 완치율, 2주 시점 가슴쓰림이 없었던 비율, 산역류가 없었던 비율도 유사하게 나타났다. 또 가슴쓰림이나 산역류가 1일 이하로 있었던 비율 가슴쓰림과 산역류 증상이 없었던 일수의 비율, 안전성 프로파일에서도 차이가 없었다. 단 연구에서는 중증의 가슴쓰림, 산역류증상의 완치율은 복합제군에서 더 높은 것으로 나타났다.

GERD에서 PPI 필요 시 투여요법 vs 지속 유지요법 장기간 GERD 관리에서 PPI 적용전략도 다듬어지고 있다. GERD에서 역류증상의 예방을 위해 장기간 유지관리가 필요하지만, 장기간 PPI 사용에 대한 안전성 문제가 제기되면서 장기간 치료에서는 필요 시 투여요법(on-demand therapy)이 권고되고 있다. 국내에서 진행된 메타분석 연구(J Neurogastroenterol Motil. 2022)는 필요 시 투여요법의 임상적용에 힘을 실어주고 있다. 필요 시 투여요법과 지속적으로 PPI를 유지투여(continuous therapy)한 전략을 비교한 11개 연구를 통합적으로 분석한 결과 NERD와 경증 미란성 역류질환 환자에서 양 치료전략의 치료실패율은 유의한 차이가 없었고, PPI 사용률은 필요 시 투여전략군에서 절반 가까이 감소한 것으로 나타났다. 단 중증 식도염 환자에서는 지속투여군의 효과가 더 컸다. 이에 연구에서는 중증 식도염을 동반하지 않은 GERD 유지치료에서는 필요 시 투여전략을 더 우선해 권고할 수 있다고 정리했다.

PPI, 잠재적 안전성 우려도 지워나간다

효과와 함께 PPI 안전성 관련 근거들도 축적되고 있다. ACG 가이드라인에서 언급한 것처럼 장기간 PPI 사용에 관련해 다양한 안전성 문제들이 제시되고 있는 가운데 위험 대비 혜택을 넘어 잠재적인 안전성에 대한 우려를 지워나가고 있는 것이다.

우선 위암에 대해서는 국내 건강보험 청구자료를 활용한 코호트 연구에서 PPI 사용과 위암 발생 위험 간 연관성을 분석한 결과 평균 6.56년 추적관찰 기간 동안 위암 발생은 51건이었고 60일까지의 PPI 누적 사용은 위암 위험을 유의하게 높이지 않았다.

추가적으로 90일, 120일, 180일 누적용량에 따라 분석했을 때도 일관된 결과가 보고됐다. 또 성별, 연령, CCI에 따라 분석했을 때도 PPI 사용과 위암 위험 간 연관성은 없었다. 이는 이전 국민건강보험 2004~2015년 자료에서 PPI와 H2RA를 최초로 처방받은 환자들을 평가한 연구와 일관된 결과다. 이 연구에서도 PPI와 H2RA 간 위암 발생률에 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다.

또 국내에서 장기간 PPI 사용의 허혈성 혈관사건 위험을 분석한 연구에서도 장기간 PPI의 안전성이 확인됐다. 2004년 1월~2020년 12월 31일 국내 5개 의료기관에서 18세 이상인 환자들을 분석한 결과 365일 이상의 장기간 PPI 사용은 H2RA 사용과 비교했을 때 허혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일과성뇌허혈발작, 전체 유해 임상사건에서 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다.

Gastritis Management with New Drugs

특히 위염 치료로 영역을 넓힌 PPI의 행보도 눈에 띈다. 위암 위험이 높은 국내 임상현장에서는 위염에 대한 적절한 관리가 요구되고 있는데 용량을 조절한 PPI가 효과적인 위염 관리전략으로 기대되고 있다. 위염 치료를 타깃으로 한 대표적인 PPI는 에스오메프라졸 10mg 제제다. 에스오메프라졸 10mg은 1상임상에서 H2RA인 파모티딘 20mg과 비교한 결과 pH 3 초과로 유지된 시간이 길었고, 산분비 억제효과도 더 길게 지속됐다.

 또 실질적으로 위염 환자의 속쓰림, 구역·구토, 식욕부진, 복부팽만감 등 자각 증상 개선에서도 유의한 효과를 보였고, 미란에 대해 높은 완치율을 보였다. 추가적으로 내시경검사로 확인한 출혈률도 에스오메프라졸 10mg군에서 낮았다. 약물로 인한 이상반응은 에스오메프라졸군에서는 나타나지 않았다.

한편 생약성분의 새로운 약물도 위염 시장에 관심을 모으고 있다. 육계건조엑스 성분의 생약제제의 경우 점액분비 촉진을 통한 위점막손상억제, 프로스타글란딘 E2 증가를 통한 위점막 재생 및 항산화작용 등 다양한 기전을 가지고 있다. 특히 급성·만성 위염 환자를 대상으로 3상임상에서는 위염의 주요 아웃컴인 미란에서 유의한 효과를 보였고, 출혈, 발적, 부종에서도 대조군인 애엽 95% 에탄올연조엑스와 유사한 것으로 나타났다.

IBS Guideline Update

과민성장증후군(IBS) 치료전략에서도 변화가 있었다. 2022년 미국소화기협회(AGA)가 발표한 IBS 가이드라인 약물요법 업데이트판에서는 가장 최근의 근거와 미국식품의약국(FDA) 승인 변경내용을 반영해 가이드라인을 정리했다. 설사형 IBS에서는 8가지, 변비형 IBS에서는 9가지 권고사항을 제시했다. 설사형 IBS 관련 약물에서는 엘룩사돌린(eluxadoline), 리팍시민(rifaximin), 알로세트론(alosetron,), 로페라마이드(loperamide), 삼환계항우울제, 진경제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)에 대한 조건부 권고사항 제시했다.

변비형 IBS에서는 리나클로타이드(linaclotide)를 강력하게 권고했고, 테나파노르(tenapanor), 플레카나타이드(plecanatide), 테가세로드(tegaserod), 루비프로스톤(lubiprostone), 폴리에틸렌 글리콜 완하제(polyethylene glycol laxatives), 삼환계 항우울제, 진경제, SSRI에 대한 조건부 권고사항을 제시했다.

한편 대한소화기기능성질환·운동학회는 2018년 가이드라인을 통해 부피형성 하제, 삼투성 하제, 진경제, 로페라마이드, 라모세트론, 프루칼로프라이드, 리팍시민, 프로바이오틱스, 삼환계 항우울제, SSRI를 IBS 치료에 적용 또는 고려할 수 있는 치료전략으로 제시한 바 있다.