“젊은 성인부터 적극적으로 LDL-C 관리해야”

이상지질혈증 관리전략에서 더 낮은 LDL콜레스테롤(LDL-C) 목표수치 달성과 함께 더 빠른 시점의 관리가 필요하다는 의견이 지속적으로 강조되고 있다. 이상지질혈증이 죽상동맥경화증은 물론 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)과 직접적으로 연결돼 있고, 이에 대한 효과적인 치료전략으로 LDL-C 강하가 제시돼 있는 상황에서 당연한 임상적 흐름이라는 평가다. 울산의대 이철환 교수(서울아산병원 심장내과)는 “임상적으로 이상지질혈증 치료에 대한 치료타깃으로 입증된 지질은 LDL-C뿐이다. LDL-C 강하를 통해 궁극적으로 ApoB가 혈관 내막에 축적되는 것을 막고 죽상동맥경화증의 진행을 지연 또는 퇴행시킬 수 있다”며 이상지질혈증에서 LDL-C 강하의 중요성을 강조했다. 특히 장기적인 관리 측면에서 “아직 ASCVD가 없는 환자를 대상으로 한 적극적인 예방이 필요하고, 이를 위해 안전한 치료전략을 선택해야 한다”며 임상적인 관리방향도 제시했다. 이 교수에게 이상지질혈증 관리의 현재와 로수바스타틴 저용량과 에제티미브 복합제의 임상적 역할에 대해 물었다.

Q. LDL-C 강하 전략의 핵심은 무엇인가?

이상지질혈증 및 ASCVD 위험 감소를 위해 가장 중요한 것은 얼마나 많이 LDL-C를 낮추는가이다. LDL-C 강하와 관상동맥질환 위험 간 연관성을 평가한 무작위 대조군 임상시험에서는 5년 추적관찰한 결과 LDL-C를 40mg/dL 떨어뜨리면 심혈관사건(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 관상동맥 재관류술) 위험을 22% 감소시킬 수 있는 것으로 보고됐다(EHJ. 2017).

현재 임상현장에서 LDL-C 강하에 사용할 수 있는 치료전략으로는 스타틴, 에제티미브, PCSK9억제제가 있다. 이중 가장 널리 사용되는 스타틴은 간에서 LDL-C의 합성을 억제하는 약물로, 간에서 혈중 LDL-C를 흡수해 혈중 ApoB지단백의 농도를 떨어뜨려 죽상동맥경화증의 발생과 진행을 억제하게 된다. 에제티미브의 경우 음식섭취를 통한 콜레스테롤 흡수를 막는 역할을 하고, PCSK9억제제는 LDL 수용체 분해를 막아서 간으로 LDL-C 흡수를 증가시켜 혈중 LDL-C 농도를 떨어뜨린다.

Q. LDL-C 관리에서 ‘Lower is Better’ 접근전략이 강조되고 있다. 관리전략의 현황은?

LDL-C 강하 관련 연구에서 낮으면 낮을수록 심혈관 혜택이 크다는 결과가 제시됐고, LDL-C의 하한선은 별도로 제시된 바 없다. 이에 최근 국내외 가이드라인에서는 위험도가 높을수록 낮은 LDL-C 목표수치를 제시하고 있다. 한국지질·동맥경화학회 진료지침에서는 관상동맥질환을 초고위험군으로 분류하고 LDL-C 55mg/dL 미만으로 조절하도록 제시했다. 유럽심장학회·동맥경화학회(ESC·EAS) 가이드라인에서는 ASCVD가 있거나 동등한 수준의 위험이 있을 경우 등 초고위험군에 대해 베이스라인 대비 50% 수준의 LDL-C 감소와 함께 LDL-C 55mg/dL 미만 조절을 권고했다.

한편 2018년 미국심장학회·심장협회(ACC·AHA) 가이드라인은 유럽, 국내 가이드라인과는 다르게 스타틴과 스타틴 외 LDL-C 강하전략을 적용하는 환자군에 대한 분류를 제시하고 있다. LDL-C 강하효과를 평가한 근거들을 충실하게 반영한 부분이다. ASCVD 환자에게 고강도 스타틴 또는 최대 내약용량의 스타틴을 권고해 고강도의 LDL-C 강하를 주문했다.

Q. LDL-C 강하전략으로 스타틴 + 에제티미브 병용요법이 부각되고 있는데…

스타틴과 에제티미브는 각각 다른 기전으로 혈중 LDL-C 수치를 떨어뜨리기 때문에 기전적으로 효과를 기대할 수 있고, 다양한 임상근거에서도 스타틴 단독요법 및 스타틴 증량보다 에제티미브 병용요법이 LDL-C를 더 큰 폭으로 감소시킨다는 점도 확인됐다. 이에 유럽과 국내 가이드라인에서는 스타틴을 최대 내약용량까지 투여한 후에도 추가적인 LDL-C 강하가 필요할 경우 에제티미브 추가를 권고했고, 미국 가이드라인에서도 ASCVD 환자에 대한 치료전략의 경우 동일한 내용을 권고하고 있다. 여기에 더해 고용량 스타틴으로 인한 근육부작용, 간부작용, 혈당증가 등 안전성 문제를 함께 생각하면 스타틴 + 에제티미브 병용요법은 안전성을 담보하면서 LDL-C를 강하시킬 수 있는 전략으로 볼 수 있다.

Q. ‘Earlier is better’ 전략도 함께 강조되고 있다. 이는 어떻게 이해해야 하는가?

LDL-C를 큰 폭으로 감소시키는 것도 중요하지만, ASCVD가 발생하기 전부터 관리를 시작하고 이를 지속해야 한다는 점에 무게를 둔 것으로 해석할 수 있다. 관련 연구(JACC. 2018)에서는 빠른 연령대부터 총 LDL-C 노출량을 줄일수록 플라크 진행을 지연시킬 수 있고 심근경색증, 급성관상동맥증후군 등 심혈관질환 위험이 큰 폭으로 감소되는 것으로 보고됐다.

이에 미국 가이드라인에서는 1차예방 알고리듬에서 40~75세 환자에 대한 스타틴 치료를 권고하고 있다. 하지만 이 알고리듬의 위험도 계산기(ASCVD risk calculator)는 40~75세의 건강인을 대상으로 진행한 역학자료에 근거한 것으로 이외의 연령대에 적용하기는 어렵다. 예방은 일찍 시작할수록 좋다는 점에서 20~39세를 대상으로 합리적인 예방법에 관한 임상연구가 있어야 할 것으로 생각한다. 또 실질적인 1차예방을 위해서는 더 이른 시점인 40세 미만부터 LDL-C 관리를 고려해야 한다고 본다.

Q. 1차예방 관점에서 에제티미브 10mg/로수바스타틴 2.5mg 복합제가 미치는 영향은?

1차예방 전략은 질환이 없는 환자들을 대상으로 시행하기 때문에 무엇보다도 안전성이 중요하다. 그런 측면에서 에제티미브 10mg/로수바스타틴 2.5mg 복합제(제품명 크레젯 10/2.5mg)는 좋은 선택지가 될 수 있다. 로수바스타틴의 용량을 줄여 부작용 위험은 낮추면서도 에제티미브를 더해 LDL-C 강하 효과는 더 높였기 때문이다. 3상임상에서 에제티미브 10mg/로수바스타틴 2.5mg 복합제는 로수바스타틴 5mg 단독요법 대비 8주 시점 LDL-C를 더 큰 폭으로 낮췄고(49.8% vs 40.2%), 목표 도달률도 더 높은 것으로 보고됐다(70.15% vs 50%).

Q. 노인 환자에 대한 에제티미브 10mg/로수바스타틴 2.5mg 복합제의 이점은?

노인 환자들은 ASCVD 위험도가 높다. 하지만 고용량 스타틴으로 인한 부작용 위험도 높기 때문에 에제티미브 10mg/로수바스타틴 2.5mg을 유효한 전략으로 고려할 수 있다. 3상임상에서 65세 이상 환자를 분석한 결과 에제티미브 10mg/로수바스타틴 2.5mg 복합제는 로수바스타틴 5mg 대비 유의한 LDL-C 강하 효과를 보였고(50.6% vs 41.7%), 높은 목표 LDL-C 도달률을 보였다(70.6% vs 37.8%).

게다가 스타틴을 증량하게 되면 추가적으로 감소시킬 수 있는 LDL-C 수치는 제한적이고 식이요법이 필요하게돼 환자에게 부담을 줄 수 있다. 이에 비해 에제티미브 10mg/스타틴 2.5mg 복합제는 스타틴 저용량이기 때문에 부작용 위험이 낮고 에제티미브가 음식으로부터 흡수되는 콜레스테롤을 차단하기 때문에 식이요법에서 상대적으로 자유로워질 수 있다. 이런 점을 감안할 때 에제티미브 10mg/로수바스타틴 2.5mg 복합제는 ASCVD 1차예방 환자는 물론 노인 환자에서 치료 지속성도 유지할 수 있는 전략이라고 볼 수 있다.