SGLT-2i+TZD, 혈당조절에서 표적장기 보호효과까지 시너지 기대

세계 최초 SGLT-2억제제(SGLT-2i)와 티아졸리딘디온계(TZD) 복합제의 유효성과 안전성은 물론 임상에서의 잠재력에 대한 근거를 공유하고 토론하는 포럼의 장이 마련됐다. 논의와 토론의 대상은 SGLT-2i 다파글리플로진과 TZD 피오글리타존을 하나의 정제로 혼합한 단일제형복합제(SPC) 트루버디정으로, 지난달 20·21 양일간 TRUE+ SYMPOSIUM이 성대히 개최됐다.  트루버디정(다파글리플로진/피오글리타존 10/15mg, 10/30mg)은 지난해 8월 식품의약품안전처로부터 품목허가를 획득했고 10월 발매 심포지엄(Launching Symposium)을 거쳐 11월 1일 공식 출시된 바 있다. 이번 심포지엄은 트루버디정의 앞글자 TRUE에 +를 더해 해당 복합제가 혈당조절 효과와 더불어 심뇌혈관·심장·신장·간 등의 보호효과를 어느 정도까지 담보할 수 있을지 임상적인 잠재력에 대한 근거들을 소개하는 시간이 준비됐다. 특히 두 계열이 높은 혈당조절 효과 및 지속성(durability)을 기반으로, 앞서 언급한 표적장기 보호효과에 대한 임상근거들을 다수 보유하고 있기 때문에 양일에 걸쳐 이를 보고하고 토론하는 학술행사가 펼쳐졌다. 첫째날에는 울산의대 이우제 교수(서울아산병원 내분비내과)를 좌장으로, 울산의대 정창희 교수(SGLT-2i+TZD 병용의 혈당조절 효과 시너지)와 중앙의대 김휘승 교수(SGLT-2i+TZD 조합의 비만 및 비알코올성지방간 개선)의 강연이 진행됐다. 둘째날에는 건국의대 송기호 교수(건국대병원 내분비내과)가 좌장을 맡은 가운데, 경희의대 전숙 교수(SGLT-2i+TZD의 심혈관질환 예방효과)와 조선의대 류영상 교수(SGLT-2i+TZD의 뇌졸중 및 만성신장질환 혜택)의 강연이 이어졌다.

TZD, 5년에 달하는 혈당조절 지속성 주목
독립기전 SGLT-2i 병용시 혈당조절 시너지

TRUE+ SYMPOSIUM 첫째날의 여정은 울산의대 이우제 교수(서울아산병원 내분비내과)가 좌장을 맡은 가운데 울산의대 정창희 교수(서울아산병원 내분비내과)의 강연으로 서막을 열었다.

정 교수는 ‘추가적인 혈당강하 효과가 필요한 환자군에 트루버디 Combination’ 제목으로 강연, 혈당조절은 물론 합병증 혜택까지 갖춘 SGLT-2억제제(SGLT-2i)와 티아졸리딘디온계(TZD)의 복합제 조합을 통해 혈당조절률을 끌어 올리고 심혈관질환 예방까지 개선할 수 있을 것이라고 강조했다.

정 교수는 국내 2형당뇨병 환자의 조절률이 여전히 낮다며, 의료진의 임상적 타성(clinical inertia)과 복잡·다양한 당뇨병의 병태생리 등이 원인이라고 지적했다. 이어 복잡한 발병루트를 포괄적으로 공략하기 위해 다양한 기전의 혈당강하제를 병용하고, 보다 강력한 치료전략을 조기에 적용하는 방식으로 임상적 타성을 극복해야 할 것이라고 주문했다.

정 교수는 혈당강하제 병용의 최적조합 중 하나로 SGLT-2i 다파글리플로진과 TZD 피오글리타존을 꼽으며, 이들 계열의 상호보완 관계에 기대를 표했다. 우선 인슐린저항성을 개선해 조직에서 혈당의 흡수를 돕는 TZD와 신장에서 포도당의 재흡수를 억제하는 SGLT-2i의 기전이 완전히 독립적이기 때문에 상호보완 효과를 기대할 수 있다는 설명이다.

우선 두 계열은 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서 혈당강하 효과가 높은 약제로 언급되고 있다. 특히 TZD는 다른 계열과 비교해 최대 5년까지 유지되는 우수한 혈당조절 지속성(durability)을 갖추고 있는 것이 특징인데, 이는 TZD 고유의 베타세포기능 보전혜택에서 기인한다는 설명이다.

한편 정 교수는 TZD의 체중증가와 관련해 “체지방 전체를 놓고 봤을때, 늘어나는 것은 피하지방이고 내장지방은 줄어드는 특성이 있다”며 “이 마저도 체중감소 혜택이 있는 SGLT-2i와의 병용을 통해 완화시킬 수 있다”고 설명했다.

정 교수는 TZD 고유의 특성에 SGLT-2i의 독립적인 기전이 더해지면 보다 우수한 혈당조절 효과를 담보할 수 있을 것이라며, 다파글리플로진+피오글리타존 병용의 혈당조절 효과를 본 메타분석 결과를 인용했다.

연구에서 두 약제의 병용조합은 장기간 우수한 당화혈색소(A1C) 조절효과를 나타냈다. 최초의 TZD/SGLT-2i 복합제인 트루버디의 3상임상에서도 메트포르민을 포함하는 3제 병용요법이 48주까지 이어지는 A1C 조절효과를 나타냈다.

 

비만·인슐린저항성 원인 2형당뇨병 유행
비만·지방간 개선에 SGLT-2i+TZD 조합 기대 커

다음 연자로 나선 중앙의대 김휘승 교수(중앙대광명병원 내분비내과)는 “비만 동반 및 비알코올성지방간 개선이 필요한 환자군에 트루버디 Combination’에 대해 강연했다.

국내에서 비만과 인슐린저항성에 의해 유발되는 2형당뇨병의 비중이 높아짐에 따라, 지방간 개선혜택이 있는 TZD와 지방간·체중감소 혜택의 SGLT2i 병용조합에 대한 기대가 증대되고 있다는 것이 강연의 요지다.

김 교수는 한국인에서 당뇨병과 비만의 동반이환율이 높다는 점을 지적했다. 2022년 기준 BMI ≥ 23kg/㎡에 해당하는 당뇨병 환자는 전체의 78%를 차지한다. 더불어 SURPRISE 연구에서는 국내 2형당뇨병 환자의 병태생리를 조사한 결과 인슐린저항성 원인이 60%, 비만과 복부비만은 각각 50%에 달하는 등 유병특성의 변화가 관찰됐다.

김 교수는 비만환자에서 인슐린저항성 위험이 더 높다며 복부비만과 인슐린저항성이 동반되는 대사증후군 환자에서 당뇨병 위험은 5배, 심혈관질환 위험은 2배까지 증가한다고 우려를 표했다. 비알코올성지방간질환(NAFLD) 역시 고혈당·비만·이상지질혈증 등이 동반되는 대사증후군과 밀접히 연관돼 있기는 마찬가지다.

김 교수 역시 비만과 인슐린저항성에 의한 2형당뇨병, 그리고 NAFLD 치료에 혜택을 부여할 수 있는 조합으로 TZD와 SGLT-2i를 꼽았다. 그는 우선 TZD 계열이 체지방 분포에 긍정적인 영향을 미친다는 점을 상기시켰다. TZD 치료 후 복부내지방(intraabdominal fat)의 감소가 관찰되는데, 이렇게 파생된 체지방 분포의 변화가 간 또는 말초조직의 인슐린저항성 개선과 연관돼 있다는 설명이다.

실제로 일부 연구에서 TZD는 체지방량은 늘리지만 지방간 수치(AST/ALT)는 감소시키는 약제로 언급돼 있다. 이에 근거해 NAFLD 가이드라인에서는 지방간 약물의 하나로 피오글리타존을 권고하고 있다.

한편 SGLT-2i는 체지방량과 지방간 수치 모두에서 감소혜택을 인정받고 있다. 김 교수는 체중감소와 지방간 개선에 혜택을 보이는 SGLT-2i와 지방간 개선혜택의 TZD를 하나의 정제로 혼합해 사용할 경우 NAFLD 개선에 시너지효과를 기대할 수 있을 것이라고 견해를 밝혔다.

좌장을 맡은 이우제 교수는 첫째날 일정을 마무리 하며 “오늘 심포지엄을 통해 TZD가 기본적인 인슐린저항성 개선기전에 더해 베타세포 기능보전, 복부내장지방 감소에서 뇌졸중·지방간 혜택까지 혈당조절과 심혈관질환 예방에 있어 다양한 플러스 요인을 갖고 있다는 것이 공유됐다”며 “여기에 TZD의 단점을 상쇄시켜줄 수 있는 SGLT-2i를 더한 복합제가 향후 더 많이 처방될 수 있을 것”이라고 전망했다. 그는 특히 “향후 메트포르민과 SGLT-2i의 2제병용 처방이 확대될 것으로 본다”며 “이어지는 3제병용에 추가할 계열로 TZD에 대한 처방경험이 더 늘어날 수 있기를 기대한다”고 밝혔다.

 

2형당뇨병 치료목표, 심혈관질환 예방에도 초점
리얼월드에서 다파글리플로진+피오글리타존 심혈관·심부전 혜택 시사

이틀째 TRUE+ SYMPOSIUM에서는 건국의대 송기호 교수(건국대병원 내분비내과)가 좌장을 맡은 가운데, 경희의대 전숙 교수(경희대병원 내분비대사내과)와 조선의대 류영상 교수(조선대병원 내분비대사내과)의 강연이 이어졌다.

전숙 교수는 ‘심혈관질환의 예방이 필요한 환자군에 트루버디 Combination’ 제목으로 강연, 당뇨병 환자에서 높아지는 심혈관질환 위험에 대처할 수 있는 혈당강하제 병용조합으로 TZD와 SGLT-2i에 무게를 실었다.

전 교수는 “당뇨병 환자는 심혈관질환 위험이 일반인보다 2~3배 높은 것으로 알려져 있다”며 이에 근거해 ADA 당뇨병 가이드라인에서도 2형당뇨병의 치료목표를 △혈당 및 체중조절과 △심혈관질환 예방에 초점을 맞춘 전략으로 나눠 제시하고 있다는 점을 강조했다. 특히 심혈관질환 예방 측면에서 SGLT-2i와 TZD가 언급되고 있다는 점도 주목할 사안으로 제시했다.

전 교수는 우선 SGLT-2i 계열을 대표하는 다파글리플로진의 심혈관 혜택 근거로 DECLARE 연구를 소개했다. 이 연구에서 다파글리플로진은 심혈관 사망과 심부전에 의한 입원의 상대위험도를 위약 대비 17% 유의하게 낮췄다(HR 0.83, 95% CI 0.73-0.95).

그는 “신장 아웃컴 역시 위약보다 24% 낮은 상대위험도를 보였다(0.76, 0.67-0.87)”며 다파글리플로진이 심혈관 뿐만 아니라 신장에서도 혜택을 인정받았다는 점을 강조했다. 이어 심부전 혜택을 입증한 DAPA-HF와 DELIVER 연구도 소개됐다.

한편 TZD 계열인 피오글리타존의 심혈관 혜택 연구로는 PROactive를 언급했다. 그는 “피오글리타존이 1차종료점에서 유의한 결과를 보이지 않았으나, 이는 1차종료점을 광범위하게 설정한 것이 원인으로 추정된다”며 “하지만 2차종료점인 사망, 심근경색증, 뇌졸중의 복합빈도(16%↓)와 뇌졸중 재발위험(47%↓)은 피오글리타존군에서 유의하게 낮았다”고 부연했다.

한편 전 교수는 다파글리플로진+피오글리타존 병용요법이 심혈관질환 예방에서 시너지를 보일 수 있다는 근거로 대만 연구팀의 리얼월드 데이터를 인용했다. 이 리얼월드 연구는 피오글리타존과 SGLT-2i 각각의 단독 또는 병용요법에서 심혈관질환과 심부전 아웃컴을 비교·분석했다. 그 결과 주요심혈관사건(MACE, 24%↓)과 심부전(33%↓) 발생률이 병용요법에서 유의하게 감소한 것으로 나타났다.

전 교수는 “다파글리플로진+피오글리타존 병용이 두 약제의 유효성과 안전성을 상호보완하기 때문에, 당뇨병 치료시 종합적이고 다면적인 접근을 가능하게 한다”며 “다만 병용요법의 효과를 무작위·대조군 임상시험(RCT)을 통해 확인하는 것이 필요하다”고 의견을 개진했다.

 

피오글리타존, 뇌졸중 예방에서 두각
DAPA-CKD에서 다파글리플로진 신장보호효과

양일간의 TRUE+ SYMPOSIUM은 류영상 교수의 ‘뇌졸중 및 만성신장질환 환자군에 트루버디 Combination’ 강연으로 마무리됐다.

류 교수는 SGLT-2i 다파글리플로진과 TZD 피오글리타존을 하나의 정제로 혼합한 단일제형복합제(SPC)를 통해 당뇨병 환자에서 뇌졸중과 신장질환 혜택을 극대화시킬 수 있다는 점을 피력했다.

그는 “당뇨병 환자의 40%에서 만성신장질환(CKD)이 동반될 수 있다”며 “또한 당뇨병과 동반 시에 CKD가 더욱 악화될 수도 있는 만큼, 사전에 예방하는 것이 무엇보다 중요하다”고 제언했다. 이에 2형당뇨병 환자에서 CKD 예방을 위해 신장 보호효과가 입증된 혈당강하제의 병용요법을 권고하며, 이를 위한 조합으로 SGLT-2i 다파글리플로진과 TZD 피오글리타존을 추천했다.

류 교수는 DAPA-CKD 연구를 인용해 다파글리플로진의 신장질환 혜택을 설명했다. 연구에서는 다파글리플로진군의 사구체여과율(eGFR) 50% 이상 감소의 지속, 말기신부전(ESKD), 신장 사망(renal death) 상대위험도가 위약 대비 43% 유의하게 감소했다(HR 0.57, 95% CI 0.45-0.73). 모든 원인에 의한 사망 역시 다파글리플로진군이 31% 낮은 것으로 보고됐다(0.69, 0.53-0.88).

한편 피오글리타존 역시 메타분석을 비롯한 일련의 연구에서 신장 보호효과를 시사했다는 것이 유 교수의 설명이다. 이들 연구에서 피오글리타존이 단백뇨, 알부민뇨, 염증성 사이토카인 및 아디포넥틴 등과 관련해 혜택을 보였다는 것이다. 이렇다 보니 두 약제의 병용혜택도 보고됐는데, 동물실험에서 다파글리플로진+피오글리타존 병용이 초기단계의 당뇨병성 신장질환 진행을 완화시킨 것으로 나타났다.

특히 피오글리타존은 뇌졸중 혜택 측면에서 새로운 조명이 이뤄지고 있다. 대표적 사례인 IRIS 연구에서는 피오글리타존의 위약 대비 뇌졸중 또는 심근경색증 위험이 24% 낮았다(HR 0.76, P＜0.007). 피오글리타존의 뇌졸중 혜택을 시사한 또다른 사례로는 PROactive 연구가 있다. 피오글리타존의 뇌졸중 재발 상대위험도가 위약에 비해 47% 낮았던 것(HR 0.534, P＜0.0085).

류 교수는 “미국임상내분비학회(AACE) 측이 발표한 합의문에서 뇌졸중과 일과성뇌허혈발작(TIA) 예방을 위한 약제로 피오글리타존이 권고됐다”며 “앞서 설명한 연구결과를 종합하면, 다파글리플로진+피오글리타존의 병용요법이 신장질환·뇌졸중 예방을 위한 최선의 치료전략으로 고려될 수 있다”고 정리했다.

좌장으로 나선 송기호 교수는 “둘째날 심포지엄의 강연을 통해 SGLT-2i와 TZD 각각의 약제가 병용상대의 위험은 상쇄 또는 완화시키고 혜택에는 시너지를 부여한다는 것을 알 수 있었다”며 “강연에 인용된 무작위·대조군 임상연구(RCT)에 대한 메타분석과 대만의 리얼월드 연구에서 두 계열의 병용 시에 MACE·뇌졸중·심부전 등 각각 약제가 갖고 있는 고유의 하드아웃컴 개선효과가 감소되지 않고 유의한 혜택을 유지할 수 있었다는 것이 고무적”이라고 언급했다.