스타틴, 심혈관질환 2차예방에 기여

관상동맥질환(CAD)과 같은 심혈관질환(CVD) 병력자에서 LDL콜레스테롤(LDL-C) 조절과 심혈관질환 2차예방의 역사는 스타틴 치료역사와 맥을 같이 한다. 심혈관질환 초고위험군(very high risk group) 환자를 대상으로 한 임상시험에서 고강도 스타틴 치료의 심혈관 혜택이 속속 보고됐고, 이에 근거해 LDL-C 조절 목표치도 70mg/dL 미만조절까지 하향조정을 거듭했다. 현재의 관상동맥질환 동반 이상지질혈증 환자에서 LDL-C 목표치는 55mg/dL 미만조절이다. 하지만 과거 심혈관질환 초고위험군에서 LDL-C 목표치를 70mg/dL 미만으로까지 끌어내리는데 스타틴, 특히 고강도 스타틴 치료의 공이 지대하다는 것은 부정할 수 없다.

100mg/dL → 70mg/dL

지금이야 55mg/dL 미만까지 내려왔지만, 심혈관질환 병력자 등 초고위험군의 2차예방을 위해 LDL콜레스테롤(LDL-C)을 70mg/dL 미만으로 조절하는 것조차 망설이던 시기가 있었다. 그리 멀지 않은 시점이다. 2004년 미국의 NCEP ATP III 콜레스테롤 가이드라인을 보면, 관상동맥질환 병력이 명확하거나 심혈관질환 위험이 매우 높은 그룹에게 LDL-C 목표치로 100mg/dL 미만을 권고했다.

가이드라인은 여기서 한 발 더 나아가 당시까지의 스타틴 집중요법에 관한 임상연구에 근거해 초고위험군에게 70mg/dL 미만의 치료도 “타당하다”며, LDL-C 집중강하를 치료선택의 하나로 조심스럽게 제안하기도 했다. ATP III는 심혈관질환 초고위험군에서 LDL-C 70mg/dL 미만 목표치를 선택사항(option)으로 권고했다.

반면 2011년의 유럽심장학회(ESC) 지질 가이드라인에서는 이 목표치가 권고사항(recommendation, indication)으로 격상되기에 이른다. 미국 심장학계가 70mg/dL 미만을 임상의의 재량에 맡겼다면, 유럽은 이를 당위적 조건으로 규정한 것이다. 심혈관질환 초고위험군의 LDL-C 70mg/dL 미만 목표치는 이 때부터 더 이상 선택의 문제가 아니었다.

고강도 스타틴

LDL-C 70mg/dL 미만의 달성을 위해서는 고용량 또는 고강도 스타틴 치료가 필요하다. 학계에서는 심혈관질환 고위험군에 해당하는 이상지질혈증 환자에서 고용량·고강도 스타틴의 임상적용에 시금석이 된 연구로 PROVE IT-TIMI 22(NEJM 2004)와 TNT(NEJM 2005)를 꼽고 있다. 모두 아토르바스타틴 80mg 요법을 평가한 결과다.

이들 연구에서 아토르바스타틴 80mg 고강도 요법은 중강도 전략과 비교해 LDL-C 조절력의 간극을 더 벌리며 궁극적으로 심혈관사건 상대위험도를 유의하게 줄였다.    

이 연구들을 기점으로 심혈관질환 초고위험군의 LDL-C 목표치 70mg/dL 미만조절의 타당성이 제기됐으며, 비스타틴계 지질치료제가 힘을 쓰지 못하는 상황에서 고용량 스타틴 단독요법의 비중이 그 만큼 커졌다.

PROVE IT-TIMI 22

PROVE IT-TIMI 22 연구는 급성관상동맥증후군(ACS)으로 입원환 환자 4162명을 대상으로 표준용량 대 고용량 스타틴 치료의 심혈관 임상혜택을 비교·평가했다. 환자들은 프라바스타틴 40mg 또는 아토르바스타틴 80mg 그룹으로 나뉘어 치료받았으며, 심혈관사건 복합빈도(모든 원인 사망, 심근경색증, 재입원을 요하는 불안정형 협심증, 혈관재형성술, 뇌졸중)에 있어 아토르바스타틴 80mg 대비 프라바스타틴 40mg이 비열등한지를 검증했다.

24개월 관찰결과, 아토르바스타틴 대 프라바스타틴군의 LDL-C 수치는 62mg/dL 대 95mg/dL로 고용량 스타틴 치료군의 지질강하 효과가 뛰어났다(P＜0.001). 1차종료점 복합빈도 역시 아토르바스타틴 80mg군의 상대위험도가 16% 감소하면서 우수한 혜택을 나타냈다(22.4% 대 26.3%, P=0.005). 이 같은 결과에 근거해 연구팀은 “ACS 초기에 LDL-C를 (연구 당시의) 목표치보다 낮게 조절하는 전략을 적용해 임상혜택을 볼 수 있다는 것이 시사됐다”고 밝혔다.

TNT

연이어 TNT 결과가 발표됐는데, LDL-C 130mg/dL 미만인 관상동맥질환(CHD) 환자들을 대상으로 아토르바스타틴 80mg과 10mg 요법의 심혈관 임상혜택을 비교한 결과다. 1차종료점은 복합 심혈관사건(관상동맥질환 사망, 심근경색증, 심장발작 후 소생, 뇌졸중)의 발생빈도를 평가했다.

4.9년의 관찰결과, 80mg과 10mg군의 LDL-C 수치는 77mg/dL 대 101mg/dL로 차이를 보였다. 1차종료점 빈도는 8.7% 대 10.9%로 고용량군의 상대위험도가 22% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.78, P＜0.001). 연구팀은 “안정형 관상동맥질환 환자에서 고용량 스타틴의 임상혜택을 확인했다는 점에 의미를 둘 수 있다”고 밝혔다.

스타틴 강도 근거한 치료전략

한편 미국심장학회(ACC)와 심장협회(AHA)는 지난 2013년 새로운 지질 가이드라인을 발표, 스타틴의 강도에 근거한 LDL-C 치료를 주문한 바 있다. PROVE-IT이나 TNT 등 일련의 임상연구를 통해 지질치료에 의한 심혈관질환 예방효과를 입증받은 약물은 스타틴이 유일무이하다는 것이 핵심요지다.

스타틴만이 갖는 고유의 다면발현효과(pleiotropic effects) 또는 심혈관보호효과를 앞세워, 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방을 위한 지질치료 전략으로 스타틴을 전면에 세웠다. 지질치료 1차선택 약제로 스타틴을, 스타틴만 사용할 수 있도록 전권을 부여한 것이 특징이다. “ASCVD 예방에 스타틴의 사용을 지지하는 광범위하고 일관된 근거가 존재한다”는 것이 이유였다. ‘스타틴 이론’에 근거한 것인데, 지질이상 환자의 심혈관사건 예방과 관련해 스타틴의 독보적인 임상혜택만을 인정했다.

한편 아토르바스타틴 고용량 치료는 가장 최근의 임상근거에 속하는 LODESTAR 연구에서 로수바스타틴 대비 대등한 유효성에 이어 부작용 측면에서는 보다 안전하다는 것을 시사했다. LODESTAR 2차분석에서 고강도 스타틴이 약제별로 심혈관질환 예방효과는 대등한 가운데, 신규 당뇨병 발생(NODM)과 같은 부작용 위험에는 차이가 있을 수 있다는 근거가 처음으로 제시됐다.